Вопрос 11. Микробиоценоз верхних отделов желудочно-кишечного тракта
1. Нормальная микрофлора полости рта
2. Нормальная микрофлора пищевода
1. Наибольшие микробные скопления у взрослых образуются в следующих отделах полости рта:
• межзубных промежутках;
• физиологических десневых карманах (гингивальной борозде);
• зубных бляшках;
• на спинке языка, особенно в задних ее отделах.
При нормальном состоянии зубов и слизистой оболочки и отсутствии нарушений секреции слюны, жевания, глотания количество микроорганизмов в ротовой полости взрослых зависит:
• от состояния межзубных промежутков;
• продолжительности интервалов между приемами пищи;
• ее консистенции;
• гигиенического ухода за зубами.
Качественный состав резидентной микрофлоры ротовой полости каждого здорового человека варьируется в довольно ограниченных пределах. Различия зависят преимущественно:
• от пола;
• возраста;
• особенностей питания людей.
Например, избыток содержания в пище сахарозы способствует размножению дрожжеподобных грибов, при замене ее глюкозой они убывают или исчезают.
Микрофлора разных отделов полости рта (преддверие, зубо-десневые карманы, щеки, язык, корень языка, глотка) достаточно различна. Возникновение микробных ассоциаций в разных областях ротовой полости определяется биологическими особенностями обитающих здесь видов. Так, в зубных бляшках и гингивальной щели преобладают:
• бактероиды;
• вибрионы;
• фузобактерии;
• спирохеты.
Представителей нормальной микрофлоры полости рта может разделить на 3 категории:
• количество бактерий, измеряемое в 105—108 КОЕ/мл — стрептококки, нейссерии, вейлонеллы;
• 103—104 КОЕ/мл — стафилококки, лактобактерии, нитевидны бактерии;
• 10—102 КОЕ/мл — дрожжеподобные грибы.
Количественное соотношение представителей нормальной микрофлоры зависит:
• от диеты;
• гигиены полости рта;
• других факторов.
Основная масса грамположительных кокков в полости рта
представлена гетерогенной группой стрептококков.
Второй по численности группой бактерий полости рта являются грамотрицательные анаэробные кокки — представители рода вейлонелла, их концентрация в слюне приблизительно такая же, как и стрептококка.
Актиномицеты составляют строму зубного камня и входят состав зубного налета, их также обнаруживают в протока слюнных желез.
В составе оральной микрофлоры основная масса представлена:
• гетерогенной группой грамположительных кокков — зеленящих (альфа-гемолитических) стрептококков;
• пептококками, вейлонеллами и коринебактериями, нейссериями (3—5% от общего количества), лактобациллами (1%).
Стрептококки с вейлонеллами составляют также большую часть флоры слюны, в которую они попадают главным образом со спинки языка.
Постоянство качественного состава микрофлоры поддерживается физиологическими процессами, обеспечивающими нормальное функциональное состояние слизистой оболочки и слюнных желез, а также взаимодействием микробных видов.
Непосредственное регулирующее влияние на состав микрофлоры оказывают фагоциты (нейтрофилы) слюны и растворенные в слюне вещества, многие из которых являются продуктами жизнедеятельности самих микроорганизмов (микробные ферменты и витамины, продукты расщепления питательного субстрата и распада микробных клеток).
Важнейшими физиологическими факторами слюны в этом отношении являются:
• интенсивность ее образования;
• вязкость;
• содержание минеральных компонентов;
• ионная сила;
• буферные свойства;
• среда;
• основные метаболиты;
• присутствие или отсутствие слюнных газов;
• органический состав (особенно аминокислоты, полисахариды,
витамины, пурины и пиримидины).
К образуемым клетками организма антибактериальным факторам слюны относятся лейкины, иммуноглобулины и некоторые ферменты. Наиболее выраженным антибактериальным действием обладает лизоцим.
2. На протяжении остальной части желудочно-кишечного тракта выделяют несколько биотопов, существенно отличающихся по составу микробиоценоза, что связано с различными морфологическими, функциональными и биохимическими особенностями соответствующих его отделов.
У здоровых людей микрофлора пищевода достаточно скудная, состоит из микроорганизмов, поступающих со слюной и пищей.
В проксимальной его части можно обнаружить бактерии, типичные для микрофлоры полости рта и глотки, в дистальных отделах — стафилококки, дифтероиды, молочнокислые бактерии.
Вопрос 12.Микробиоценоз средних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта
Микрофлора желудка
2. Микрофлора двенадцатиперстной и тонкой кишки
3. Микрофлора толстого кишечника
1.В желудке кислая реакция среды (действие соляной кислоты) и наличие лизоцима, различных ферментов желудочного сока способствуют резкому снижению содержания микроорганизмов до 103—104 КОЕ/мл содержимого. Видовой состав представлен:
• лактобактериями;
• бифидобактериями;
• бактероидами;
• стрептококками;
• дрожжеподобными грибами.
Гипохлоргидрия (пониженная кислотность) или закупорка привратника способствуют размножению грамположительных факультативно-анаэробных кокков и грамположительных анаэробных палочек (лактобацилл).
2. По мере того как реакция содержимого кишечника становится более щелочной, в начальных отделах кишечника — двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке — постепенно увеличивается количество постоянной микрофлоры, но все микроорганизмы присутствуют сравнительно в небольших количествах — 104— 105 КОЕ/мл содержимого. Это связано с целым рядом неблагоприятных для них факторов:
• действием соляной кислоты, желчи и ферментов;
• присутствием богатого фагоцитирующими нейтрофилами лимфатического аппарата,
• действием секреторных иммуноглобулинов слизистой оболочки кишечника
• кишечной перистальтикой, обеспечивающей быстрое удаление микроорганизмов.
Микрофлора представлена в основном: молочнокислыми бактериями (лактобактериями); бифидобактериями; бактероидами; энтерококками;
вдистальных отделах тонкого кишечника появляются фекальные микроорганизмы, характерные для толстой кишки. По мере продвижения к Остальному отделу толстого кишечника действие бактерицидных и бактериостатических факторов ослабевает, и у входа в толстый кишечник для бактерий благоприятные условия — определенные рН и температура, много питательных субстратов, что способствует интенсивному размножению бактерий.
Из-за слабощелочной реакции рН в этих отделах кишечника и наличия большого количества продуктов распада углеводов и белков постоянная нормальная микрофлора толстого кишечника у взрослых занимает первое место по численности (10й— 1012 КОЕ/г фекалий) и многообразию (более 100 различных видов микроорганизмов постоянно).
В связи с анаэробными условиями у здорового человека в составенормальной микрофлоры в толстом кишечнике преобладают(96—98%) анаэробные бактерии:
-бактероиды (особенно Bacteroides fragilis);
-анаэробные молочнокислые бактерии (например, Bifidumbacte-
rium);
-клостридии {Clostridium perfringens);
-анаэробные стрептококки;
-фузобактерии;
-эубактерии;
-вейлонеллы.
И только 14% микрофлоры составляют аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы:
грамотрицательные колиформные бактерии (прежде всего кишечная палочка); энтерококки;
в небольшом количестве:
- стафилококки;
- протеи;
-псевдомонады;
-лактобациллы;
-грибы рода Candida;
-отдельные виды спирохет, микобактерий, микоплазм, простейших и вирусов.
Всегда необходимо помнить, что при диареях количество бактерий в значительной степени снижается, тогда как при кишечном стазе их содержание увеличивается.
Кроме того, даже минимальные травмы кишечника (ректороманоскопия, колоноскопия, ирригоскопия) могут вызывать в 10% случаев транзиторную бактериемию.
Вопрос 13.Микробиоценоз мочеполовой системы
Микрофлора уретры
2. Микрофлора женских половых органов
3. Влагалищная микрофлора
1. В наружной части уретры как у мужчин, так и у женщин находятся в небольшом количестве в основном те же микроорганизмы, которые обнаруживаются на коже и в промежности, они представлены:
• коринебактериями;
• микобактериями;
• грамотрицательными бактериями фекального происхождения;
• неспорообразующими анаэробами (пептококки, пептострепто-
кокки, бактероиды).
Эти микроорганизмы обычно выявляются в нормальной моче в количестве 102—104 КОЕ/мл.
На наружных половых органах мужчин и женщинлокализуются микобактерий смегмы (Mycobacterium smegmatis), морфологически сходные с микобактериями туберкулеза. Они обнаруживаются в секрете сальных желез, находящихся на головке полового члена у мужчин и малых половых губ у женщин.
Кроме того, здесь встречаются стафилококки, микоплазмы и сапрофитные трепонемы, морфологически сходные свозбудителем сифилиса.
Необходимо отметить, что качественный и особенно количественный состав микрофлоры наружных отделов мочеполовой системы у разных людей варьирует в достаточно широких пределах.
Для наружных половых органов мужчин характерна добавочная микрофлора:
• стафилококки;
• коринебактерии;
• микоплазмы;
• энтеробактерии;
• из анаэробов — бактероиды, фузобактерии, анаэробные кокки. В настоящее время установлено, что нормальный бактериальный пейзаж уретры взрослого человека (мужчины) составляют:
• стафилококки;
• дифтероиды;
• диплококки и палочки;
• анаэробы (пептококки, бактероиды, энтеробактерии, клостридии);
• дифтероиды.
Основная масса аэробных бактерий обитает в области ладьевидной ямки.
Бактериальное обсеменение уменьшается по мере продвижения вглубь мочеиспускательного канала.
Задняя уретра и предстательная железа обычно в норме стерильны.
2. Маточные трубы, яичники и полость матки в норме стерильны, поскольку цервикальная слизь содержит лизоцим и обладает антибактериальной активностью. Тем не менее в цервикальном канале могут быть обнаружены различные микроорганизмы, количество которых меньше, чем во влагалище.
Половые пути женщины представлены совокупностью микроучастков нескольких гистотипов. Это участки:
• плоского вагинального эпителия;
• цилиндрического эпителия шейки матки;
• уникальная область цервикальных желез.
Они характеризуются определенными биохимическими и физиологическими особенностями. Поэтому каждому из них присуща своя, несколько отличная от других популяция микроорганизмов.
Микробами заселены лишь нижние отделы мочеполового тракта:
• наружные половые органы;
• влагалище;
• цервикальный канал.
Видовой состав микрофлоры женских половых органов, как и других эпитопов, относительно стабилен. Определенные различия обусловлены:
• возрастом;
• беременностью;
• фазой менструального цикла.
Микрофлора влагалища находится в прямой зависимости от возраста и гормонального статуса женского организма. Она начинает формироваться через 12—14 ч после рождения ребенка — во влагалищном содержимом появляются молочнокислые бактерии — аэробные лактобациллы {палочка Дедерлейна), полученные от матери при родах, которые обитают здесь до тех пор, пока реакция среды остается кислой или слабощелочной (несколько недель).
Когда она становится нейтральной (рН среды равна 7,6), что сохраняется до полового созревания, в микробиоценоз влагалища включается и развивается смешанная флора — анаэробы, энтерококки, стрептококки, стафилококки, коринебактерии. С наступлением половой зрелости под влиянием эстрогенов вагинальный эпителий увеличивается и в нем сильно возрастает уровень гликогена.
Гликоген— идеальный субстрат для лактобактерий, в связи с этим происходят изменения микробиоценоза влагалища, которые характеризуются преобладанием лактобацилл. В результате образования лактобациллами кислоты из углеводов, в том числе из гликогена, происходит понижение рН влагалищного секрета до 4,0-4,2—4,5.
На протяжении всего детородного периода лактобациллы обеспечивают поддержание кислой реакции среды на этом уровне. Это важный механизм в предупреждении колонизации влагалища другими, потенциально патогенными микроорганизмами. 3. У здоровых женщин детородного возраста общее количество микроорганизмов в вагинальном отделяемом составляет 6—8 х
104 КОЕ/мл. В зависимости от состава микрофлоры различают следующие степени чистоты влагалища здоровых женщин:
• 1-я степень: реакция среды кислая, большое количество палочек Дедерлейна (лактобациллы), других видов микроорганизмов почти нет;
• 2-я степень: реакция среды слабокислая, палочек Дедерлейна мало, в микробиоценозе появляется кокковая флора — стрептококки, стафилококки, обнаруживаются единичные лейкоциты;
• 3-я степень: реакция среды нейтральная или слабощелочная, единичные палочки Дедерлейна, кокки превалируют, лейкоцитов — до 40 в поле зрения;
• 4-я степень: реакция щелочная, палочек Дедерлейна нет вообще, большое количество кокков, могут быть другие виды микроорганизмов — энтеробактерии, бактероиды, лейкоциты в огромном количестве.
3-я и 4-я степени чистоты влагалища женщины свидетельствуют о наличии воспалительного процесса урогенитального тракта.
После наступления менопаузы снижается продукция эстрогенов, рН поднимается до 6,0, вагинальный эпителий становится тоньше — количество лактобацилл вновь уменьшается, появляется смешанная микрофлора. В состав нормальной влагалищной микрофлоры в этот период обычно входят:
• клостридии;
• анаэробные стрептококки (пептострептококки);
• стафилококки;
• аэробные гемолитические стрептококки группы В;
• колиформные бактерии;
• дифтероиды;
• иногда листерии.
Необходимо также помнить, что микроорганизмы, присутствующие во влагалищном содержимом в момент родов (гемолитические стрептококки группы В, гонококки, спирохеты — возбудители сифилиса, вирус гепатита В), могут инфицировать ребенка.
В результате приема противобактериальных препаратов или в период беременности у некоторых женщин в силу индивидуальных особенностей количество молочнокислых бактерий в составе влагалищной микрофлоры уменьшается и увеличивается количество других бактерий и, что особенно важно, дрожжевых грибов рода Candida. Это приводит к развитию воспалительной реакции и заболеванию кандидозом, широко известному под названием "молочница".
Вопрос 14.Дисбаланс микрофлоры
1. Функции нормальной микрофлоры
2. Дисбиоз (дисбактериоз)
1. Нормальная микрофлора выполняет ряд существенных для здоровья человека жизненно важных функций:
• антагонистическая функция — нормальная микрофлора обеспечивает колонизационную резистентность, т. е. устойчивость соответствующих участков тела (эпитопов) к заселению случайной, в том числе патогенной, микрофлорой. Она обеспечивается как выделением веществ, оказывающих бактерицидное и бактериостатическое действие, так и конкуренцией бактерий за питательные субстраты и экологические ниши;
• иммуногенная функция — бактерии — представители нормальной микрофлоры постоянно "тренируют" иммунную систему своими антигенами;
• пищеварительная функция — нормальная микрофлора за счет своих ферментов принимает участие в полостном пищеварении;
• метаболическая функция — нормальная микрофлора за счет своих ферментов участвует в обмене:
-белков;
-липидов;
-уратов;
-оксалатов;
-стероидных гормонов;
-холестерина;
• витаминообразующая функция — в процессе метаболизма от дельные представители нормальной микрофлоры образуют витамины. Например, бактерии толстого кишечника синтезируют биотин, рибофлавин, пантотеновую кислоту, витамины К, Е, В12, фолиевую кислоту, однако витамины в толстом кишечнике не всасываются, и поэтому можно рассчитывать лишь на те из них, которые в небольшом количестве образуются в под
вздошной кишке;
• детоксикационная функция — способность обезвреживать образующиеся в организме токсические продукты метаболизма или организмы, попавшие из внешней среды, путем биосорбции или трансформации в нетоксические соединения;
• регуляторная функция — нормальная микрофлора участвует в регуляции газового, водно-солевого обмена, поддержания рН среды;
• генетическая функция — нормальная микрофлора является неограниченным банком генетического материала, поскольку обмен генетического материала постоянно происходит как между самими представителями нормальной микрофлоры, так и между патогенными видами, попадающими в ту или иную экологическую нишу.
Кроме того, нормальная микрофлора кишечника играет важную роль:
• в конверсии желчных пигментов и желчных кислот;
• абсорбции питательных веществ и продуктов их расщепления. Ее представители продуцируют аммиак и другие продукты, которые могут адсорбироваться и участвовать в развитии печеночной комы.
Необходимо напомнить, что нормальная микрофлора играет большую роль в качестве и продолжительности жизни человека, поэтому важным в микробиологии является вопрос о методах выявления и коррекции ее дисбаланса.
Дисбаланс нормальной микрофлоры может проявляться под действием ряда причин:
• нерациональной антибиотикотерапии;
• токсических веществ (интоксикации), в том числе производственных;
• инфекционных заболеваний (сальмонеллез, дизентерия);
• соматических заболеваний (сахарный диабет, онкологические заболевания);
• гормонотерапии (например, лечение прогестероном, кортико-стероидами нередко сопровождается развитием кандидоза женских гениталий или ротовой полости);
• радиационных поражений, в том числе лучевой терапии;
• иммунодефицитных и витаминодефицитных состояний.
2. Дисбиоз (дисбактериоз) — качественное и количественное изменение состава нормальной микрофлоры макроорганизма. Вследствие общего характера нарушений обменных процессов при дисбактероизе он играет определенную роль в развитии:
• онкологических заболеваний;
• гипертонической болезни;
• мочекаменной болезни;
• атеросклероза;
• нарушений свертываемости крови.
В то же время дисбактериоз может быть ярко выражен клинически в виде нарушений деятельности дыхательной системы (бронхиты и бронхиолиты, хронические заболевания легких) и желудочно-кишечного тракта (диарея, неспецифический колит, синдром малой сорбции), хотя может протекать и без выраженных клинических проявлений.
Диагноз дисбактериоза устанавливается повторным (с интервалом в 5—7 дней) бактериологическим исследованием материала, взятого из того или иного биотопа.
При этом количественная оценка результатов определения видов и вариантов обнаруживаемых микроорганизмов, входящих в состав обследуемого биоценоза, является обязательной. Наличие дисбиоза определяется изменениями состава нормальной микрофлоры, а его выраженность — степенью этих изменении. Показатели дисбактериоза:
• снижение общего количества бактерий, представителей нормальной микрофлоры или их отдельных представителей;
• увеличение числа редко встречающихся в норме микроорганизмов или появление не свойственных данному биотопу видов;
• появление измененных вариантов микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры (изменение биохимических свойств штаммов этих микроорганизмов и/или приобретение ими некоторых факторов вирулентности);
• ослабление антагонистической активности микроорганизмов входящих в состав нормальной микрофлоры.
Вопрос 15.Лечение дисбактериозов
1. Общие принципы терапии дисбиозов
2. Заместительная терапия дисбиозов
3. Бифидобактерии
4. Пробиотические продукты питания и бифидогенные факторы
1. Лечение дисбактериозов должно быть комплексным и направленным в основном:
• на выявление и устранение причин его развития;
• восстановление состава нормальной микрофлоры.
Подход к назначению корригирующей терапии при микробиологическом диагнозе "дисбактериоз" должен быть строго индивидуальным.
Дисбиотические состояния сопутствуют многим нарушениям гомеостаза, но необходимо учитывать вторичность многих сдвигов как в количественном, так и в качественном составе нормальной микрофлоры, которые имеют скорее адаптивное, нежели патогенетическое, значение. Ликвидация базисного процесса автоматически устраняет такого рода "нарушения". Лечить надо прежде всего кишечник, а уже потом его микрофлору, исходя из принципа, что дисбактериоз — состояние всего организма, а не микрофлоры.
Необходимы критерии, по которым можно было бы судить о том. когда дисбактериозы переходят грань адаптивной реакции и трансформируются в патологически значимый механизм. 2. Наиболее логичной коррекиией состава микрофлоры при дисбак-териозе выглядит заместительная терапия живыми бактериями, населяющими толстый кишечник. Она проводится с помощью эубиотиков — препаратов, содержащих леофилизированные живые штаммы микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры.
К наиболее известным в настоящее время такого рода препаратам относятся:
• бифидумбактерин;
• колибактерин;
• бификол (комбинированный препарат из 2 предыдущих);
• эубактерин;
• лактобактерин;
• бактисуптил;
• энтерол;
• бифи-форм (комбинированный препарат из бифидобактерий и энтерококков — Enterococcus faecalis);
• линнекс;
• мутафлор;
• нормофлор;
• бифилакт и др.
Однако применение эубиотиков для лечения больных с дисбактериозом не всегда достигает клинического успеха. Установлено, что входящие в эти препараты микроорганизмы в организме человека стойко, как правило, не приживаются. После прекращения поддерживающей терапии искусственно введенные штаммы быстро элиминируются из кишечника и замещаются случайной микрофлорой.
Выбор эубиотика по результатам бактериологического анализа (например, назначение бифидумбактерина при дефиците бифидобактерий) — не более чем иллюзия: клинический опыт показывает отсутствие коррелятивной зависимости клинической эффективности назначенного препарата и показателей дисбактериоза.
В связи с этим в последние годы в значительной степени утвердилось мнение, что применение антибиотиков (что раньше категорически опровергалось), с учетом чувствительности к ним условно-патогенной микрофлоры, одновременно с применением антибиотикорезистентных вариантов бифидобактерий и лактобактерий может привести к нормализации микробиоценоза.
3. Многолетние клинические исследования по лечебному и профилактическому применению препаратов на основе представителей нормальной микрофлоры показали, что наименьшим побочным эффектом при длительном применении обладают эубиотики. в состав которых входят бифидобактерий.Это послужило основанием создавать препараты и продукты питания с включением в них бифидобактерий.
Установлено, что положительный эффект на организм человека оказывают продукты питания, содержащие живые бактерии в количестве не менее 108 КОЕ/мл.
Кисломолочный бифидумбактерин (бифидобактерии, добавленные в кисломолочные продукты) и йогурты, содержащие эти микроорганизмы, прошли широкую клиническую апробацию. Спектр показаний к их применению достаточно широк:
• терапия дисбактериозов;
• кишечных инфекций;
• диарей;
• колитов;
• энтероколитов;
• терапия запоров и их профилактика.
Для обозначения препаратов живых культур бактерий — представителей нормальной микрофлоры человека (чаще бифидобактерии, лактобактерий), добавляемых в продукты питания (чаще кисломолочные) в целях профилактики дисбактериозов и обеспечения функционального питания, в последнее время в литературе вместо термина "эубиотики" все чаще используют термин "пробиотики", распространяя его на все остальные аналогичные препараты.
4. В последние десятилетия как компонент функционального питания при лечении и профилактике дисбактериоза большое распространение получает применение пищевых продуктов, содержащих бифидогенные факторы, — вещества, стимулирующие рост и развитие собственных бифидобактерии. В качестве бифидогенных факторовиспользуют:
• лактулозу;
• гидролизат казеина;
• муцин;
• дрожжевой экстракт;
• молочную сыворотку;
• пантетин;
• экстракт моркови;
• кетозу;
• лактоферрин,
а также новые олигосахариды:
• фруктоолигосахариды;
• изомальтоолигосахариды;
• галактоолигосахарид;
• ксилоолигосахарид;
• соевый олигосахарид.
Большого внимания заслуживает еще одна категория функционального питания — пищевые волокна.
Не подвергаясь воздействию ферментов пищеварительного тракта, пищевые волокна легко достигают толстого кишечника и встраиваются в его архитектонику.
В толстом кишечнике растительные волокна создают обширную дополнительную поверхность. На этой поверхности осуществляется формирование микроколоний и в последующем формируется биопленка.
Таким образом, благодаря растительным пищевым волокнам в просвете толстой кишки во много раз увеличивается число мест фиксации для кишечных микроорганизмов, что приводит к увеличению количества микроорганизмов на единицу объема кишки.
Вопрос 16.Понятие о химиотерапии
1. Требования, предъявляемые к химиотерапевтичееким средствам
2. Классификация химиотерапевтических средств по направленности действия
3. Классификация химиотерапевтических средств по способности накапливаться
1. Одним из крупнейших достижений медицины второй половины XX в. является широкое использование химиотерапии — лечения инфекционных и опухолевых заболеваний химическими препаратами, не являющимися продуктами реакции организма и возбудителя.
Препараты, используемые для химиотерапии, называются химиотерапевтическими.
К ним предъявляют ряд требований — химиотерапевтический препарат должен:
• обладать этиотропностью, т. е. подавлять жизнедеятельность и развитие возбудителя болезни или опухолевых клеток либо уничтожать его в тканях и средах организма. Вся химиотерапия в целом всегда является этиотропной, т. е. направленной на причину заболевания — микроорганизм — возбудитель заболевания или опухолевую клетку:
• достаточно хорошо растворяться в воде, так как только в таком виде химиопрепараты могут быть доставлены во внутреннюю среду организма. Для того чтобы соответствовать именно этому условию, для химиотерапии довольно часто используются соответствующие производные основного действующего вещества. Малорастворимые или нерастворимые вещества пригодны только для местного применения;
• быть достаточно стабильным во внутренней среде организма;
• не иметь кумулятивного эффекта — способности накапливаться в макроорганизме;
• быть безвредным.
Требование безвредности к качеству химиопрепаратов означает, что несмотря на то, что любой химиотерапевтический препарат обладает тем или иным побочным действием на организм человека, это действие должно быть по возможности минимальным, а тератогенный (способность вызывать образование отклонений в развитии) и мутагенный (способность вызывать мутации) эффекты должны по возможности отсутствовать. Безвредность оценивается химиотерапевтическим индексом, который представляет собой отношение минимальной терапевтической дозы препарата к максимально переносимой. Очевидно, что чем меньше химиотерапевтический индекс, тем лучше препарат; если же индекс больше или равен 1, то такое вещество не может быть использовано как средство химиотерапии. Нередко в клинической практике понятия "химиотерапия" и "антибиотикотерапия" используются как синонимы. Однако это неверно, так как антибиотики — только один из классов химиотерапевтических препаратов, и, следовательно, антибиотикотерапия — только один из видов химиотерапии. В настоящее время известно несколько сотен химиотерапевтических препаратов, и постоянно ведется поиск все новых и новых веществ.
2. По направленности действия все химиопрепараты делятся:
• на противопротозойные — метронидазол (флагил, трихопол), орнидазол (тиберал), пентамидин (пентам), пириметамин;
• противовирусные — азидомитидин, фоскарнет (фоскавир), ган-цикловир (цитовен), амантадин, римантадин (ремантадин), ацикловир (зовиракс), рибавирин (виразол, виразид) и др.;
• противогрибковые — полиены — амфотерицин В (фунгилин), нистатин (микостатин), леворин, натамицин (пимофуцин); азолы — клотримазол (кандид), бифоназол (микоспор), мико-назол (монистат), интраконазол (оругал, споранокс), флукона-зол (дифлюкан), кетоконазол (низорал, ороназол) и др. — флу-цитозин, тербинафин, гризеофульвин и др.;
• антибактериальные.
Среди антибактериальных препаратов в клинической практике всегда отдельно вьщеляются противотуберкулезные (антимико-бактериальные) и противосифилитические средства, что связано с особенностями возбудителей этих заболеваний.
3. По способности накапливаться в тех или иных тканях, т. е. по фармакокинетике, клинииисты и фармакологи среди химиотерапевтических веществ выделяют:
• цитостатики — накапливаются в опухолевых клетках и подавляют их рост;
• уросептики — накапливаются в моче и подавляют развитие возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей; и др.
Вопрос 17.Классификация химиопрепаратов по химическому строению
1. Производные мышьяка, сурьмы и висмута
2. Сульфаниламиды
3. Диаминопиримидины
4. Нитрофурановые препараты
5. Хинолоны
6. Азолы
1. По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов.
Производные мышьяка, сурьмы и висмута — это группа химиотерапевтических веществ ~ производных соответствующих соединений.
Эти соединения были первыми препаратами для этиотропной терапии и применялись для лечения паразитарных инфекций (сонная болезнь) и сифилиса.
В настоящее время они практически не используются, хотя эта группа по-прежнему вполне может успешно применяться для местной терапии многих заболеваний.
2. Сульфаниламиды — к этой группе относятся многочисленные производные сульфаниловой кислоты. Они были открыты и используются с 30-х гг. XX в., но и к настоящему времени многие из них достаточно эффективны:
• сульфаметоксазол (гантанол);
• сульфаметизол (руфол);
• сульфацетамид (альбуцид);
• сульфадиметоксин (препарат пролонгированного действия) и др.
Механизм их действия состоит в том, что они представляют собой структурные аналоги парааминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты, а через него — синтез ДНК, т. е. являются микробными антиметаболитами: будучи близки по структуре, заменяют то или иное соединение, принимающее участие в микробном метаболизме.
3. Диаминопиримидины — препараты этой группы также являются антиметаболитами. Но поскольку они подменяют пиримиди-новые основания, то и спектр их действия шире, чем у сульфаниламидов. К ним относятся:
• триметоприм;
• пириметамин (антипротозойный препарат);
• тетроксоприм.
4. Нитрофурановые препараты — производные пятичленного гетероциклического соединения — фурана. К ним относятся:
• фурациллин;
• фурагин;
• фуразолидон;
• нитрофурантоин (фурадонин);
• нитрофаразон;
• солафур и др.
Механизм их действия состоит в одновременной блокаде нескольких ферментных систем микробной клетки.
5. Хинолоны — группа химиотерапевтических веществ, полученных на основе:
• собственно хинолонов (препараты группы налидиксовой кислоты):
• налидиксовая кислота (неграм, невиграмон);
• циноксацин (цинобак);
• производных хинолонов:
• 4-аминохинолон (оксолипиевая кислота);
• 8-аминохинолон (нитроксолин- 5-НОК);
• фторхинолонов:
• офлоксацин (заноцин, таривид);
• норфлоксацин (норбактин);
• ципрофлоксацин (цифран, ципробай, ципролет);
• ломефлоксацин (максаквин).
Механизм действия хинолонов состоит в нарушении различных этапов (репликации, дупликации, транскрипции, репарации) синтеза ДНК микробной клетки.
Несмотря на универсальный, казалось бы, механизм действия на микробную клетку, фторхинолоны не оказывают влияния на анаэробные бактерии, а налидиксовая кислота активна только в отношении грамотрицательных микроорганизмов (исключая род псевдомонад), что отражено в коммерческом названии одного из препаратов — неграм. 6. Азолы — группа различных производных имидазола:
• клотримазол (канестен, кандид);
• миконазол (монистат);
• кетоконазол (низорал);
• эконазол (экостатин);
и других азолов,к которым относятся:
• бифиназол (микоспор);
• инраконазол (оругал, споранокс);
• флуконазол (дифлюкан).
Все препараты этой группы обладают антимикотической активностью.
Один из механизмов их действия состоит в ингибировании биосинтеза стеролов, что приводит к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости. Другой механизм — в ингибировании синтеза триглицеридов, фос-фолипидов, увеличению активности окисления и уменьшению активности ферментов, тормозящих образование свободных радикалов.
Последнее ведет к внутриклеточному накоплению перекиси водорода и повреждению клеточных органелл.
У дрожжеподобных грибов рода Candida азолы ингибируют трансформацию бластоспор в инвазивный мицелий. Среди азолов выделяются 2 группы препаратов:
• для местного применения: . поверхностные микозы;
• кандидозы;
• для системного применения:
• пневмонии;
• менингиты;
• перитониты; . сепсис;
• урогенитальные поражения грибковой этиологии. Наиболее эффективным считается дифлюкан.
Дата добавления: 2019-07-26; просмотров: 299;