Наследственные болезни

Более всего изучены хромосомные болезни челове­ка и генные дефекты обмена веществ.

Хромосомные болезни человека обусловлены количественным по­вреждением половых хромосом в результате непра­вильного слияния двух гамет родителей. Аномалии по­ловых хромосом на микроскопическом уровне чаще имеют вид трисомий и моносомий. Большинство зигот гибнет внутриутробно или до 5-ти летнего возраста.

Генные дефекты обмена веществ составляют дру­гую большую группу наследственных заболеваний. Эти дефекты вызывают, в основном, недостаточность различных ферментов, из-за которой резко нарушает­ся обмен липидов, углеводов, аминокислот, образова­ние гормонов и т.п. Последствиями нарушения обмена являются вторичные повреждения центральной нерв­ной системы, различных органов и систем организма.

Наиболее известна бо­лезнь Дауна. Первоначально это заболевание обозначалось как монголоидная идиотия. Риск рожде­ния ребенка с этой болезнью увеличивается с возрас­том матери, особенно он велик в 36 — 45 лет. Бо­лезнь Дауна — результат трисомии 21-ой хромосомы. Частота заболевания — 1:700 новорожденных. Внешний вид больного настолько ха­рактерен, что позволяет поставить диагноз, как прави­ло, еще в самом раннем возрасте. Нередко у таких детей рано обнаруживается еще и патология внутренних органов (в основном желудоч­но-кишечного тракта), недоразвитость половых орга­нов. В дальнейшем проявляются умственная отста­лость и некоторые аномалии поведения, как правило, отсутствует абстрактное мышление, и имеются дефекты речи. При легких формах этой болезни умственное и фи­зическое развитие детей идет лучше, хотя и с задерж­кой. Некоторые способны обучаться во вспомогатель­ной школе, приобретают основные жизненные навыки. Медико-педагоги­ческие мероприятия позволяют иногда профессио­нально ориентировать больных.

Синдром Патау (трисомия 13 хромосомы) описан в 1960 году. Частота его колеблется в пределах 1:700 — 800 рождений. Чаще встречается у пожилых матерей (32,8 лет). Одинаково часто встречается у обо­их полов. Внешний вид больных специфичен: микро­цефалия, аномалии глазных яблок, незаращение губы и неба. Встречаются и другие пороки, причем настоль­ко выраженные, что дети быстро умирают (до 90% на 1 году жизни). Прогноз неблагоприятен. Успешных ме­тодов лечения нет.

Синдром Шерешевского-Тернера (ХО). Частота составляет 1% всех зачатий, но 18,5% из них абортируются, до 90% погибают внутриутробно. Девочки имеют своеобразный вид: они низкого роста, имеют «щитовидную» грудь, лицо сфинк­са. Характерно множество родимых пятен, низ­кий рост волос на шее и лбу, бесплодие. В 50% наблюда­ется умственная отсталость, различные аномалии орга­нов слуха и т.д. Лечение симптоматическое, направлено на коррекцию вторичных половых признаков.

Синдром Клайнфельтера (ХХУ) описан в 1942 году. Его частота колеблется в пределах 2 — 2,5 на 1000 ново­рожденных мальчиков. Признаки болезни начинают проявляться только в период полового созревания: вы­сокий рост, женский тип телосложения, склонность к ожирению, скудное оволосение, умственная отста­лость (дебильность), иногда антисоциальное поведе­ние. Лечение гормонами направлено на коррекцию половых признаков.

Гемофилия — наследственное заболевание, пере­дается по доминантному типу; сцеплено с Х-хромосомой. Женщины являются кондукторами болезни: пе­редают гемофилию не только своим детям, но и через дочерей-кондукторов — внукам и правнукам, иногда и более позднему потомству. Болеют мальчики. Харак­терным клиническим симптомом болезни является кровотечение, которое по сравнению с вызвавшей его причиной всегда бывает чрезмерным. Причина — от­сутствие одного из факторов свертываемости крови.

Ферментопатии — это наследственные болезни обмена, в основе которых лежит молекулярно обус­ловленная патология ферментов. В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена выделены различные группы заболеваний: нарушение аминокислотного обмена (около 60 форм), углеводного, липидного обмена (около 10 форм).

Фенилкетонурия обусловлена нарушением аминокислот­ного обмена, врожденная недо­статочность фермента, которая вызывает избыток фенилаланина, что и ведет к поражению центральной нервной системы. Первые признаки этой болезни обычно проявляются на втором-третьем месяце жизни, а иногда и несколько позже. Наиболее ранние из них: повторяю­щаяся без видимых причин рвота, похожие на экзему из­менения кожи, необычный запах мочи ребенка. К концу первого года обнаруживается умственная отсталость и психические наруше­ния. Чтобы лечение было успешным, очень важно поставить диагноз как можно раньше. Главное в лечении этой болезни — диета с полным исключением продуктов, богатых натуральным бел­ком (мясо, рыба, творог, бобы).

Алкаптонурия как заболевание была описана еще в XVI веке. Основной симптом ее у детей — потемне­ние мочи на воздухе. На пеленках остаются темные, неотстирывающиеся пятна. Потемнение мочи у больных обусловлено окислением гомогентизиновой кислоты — алкаптона, накопление которого обусловлено неправильным превращением аминокислоты тирозин.

Галактоземия — следствие врожденного дефекта обмена углеводов. В этом случае организму тоже недостает одного-единственного фермента, необходимого для преобразова­ния галактозы, входящей в состав молочного сахара, в глюкозу. Организм новорожденного не может усваивать ни материнское, ни какое-либо другое молоко. Нарушения обмена приводят к поражению головного мозга и других органов и систем организма. Ранняя диагнос­тика во многом опре­деляет дальнейшую судьбу ребенка. Замена молока спе­циальными смесями, в состав которых не входит молочный сахар, (лактоза), избавляет ребенка от прояв­лений болезни не только в первый, но и в следующие два года жизни.

К счастью, врожденные дефекты обмена, равно как и хромосомные болезни, встречаются довольно редко. Однако они коварны — не все из них обяза­тельно проявляются в первые месяцы и годы жизни ребенка. Есть и такие, что обнаруживаются значи­тельно позже — уже у взрослых людей. Позднее появление этих за­болеваний часто мешает распознать их наследствен­ную основу. И тогда не только больные и их родствен­ники, но иногда и врачи начинают искать какие-либо внешние причины болезни. Однако консультация опытного врача-невропатолога или генетика-клини­циста быстро вносит ясность.

Особое место среди наследственных нервно-мышеч­ных заболеваний занимает миастения. Заболевание ха­рактеризуется патологически повышенной утомляемос­тью мышц, периодически возникающей мышечной сла­бостью. Чаще всего страдают взрослые люди, но болезнь может поражать и детей в первые месяцы после рожде­ния. Прогрессирующие мышечные дистрофии начинаются и в раннем детстве (в 1 — 3 года), и в более поздние сроки (даже в 50 — 60 лет), встречаются от легких форм до тяжелых с летальными исходами.

Коллагеновые наследственные болезни характери­зуются нарушением свойств соединительной ткани, что приводит либо к одной из четырех форм несовершенного остеогенеза (повышенная лом­кость костей), либо одной из форм синдрома Элерса-Данло (повышенная подвижность суставов и растяжи­мость кожи), или синдрома Марфана (подвывих хруста­лика, аневризма аорты).

Генная терапия

Медицинская генетика уже отбросила сомнитель­ные концепции обреченности наследственных боль­ных, она значительно продвинулась вперед, и в ряде случаев мы уже можем не просто облегчить состояние больного, но и вылечить его.

Современная генетика вплотную подошла к тому, чтобы заменять патологиче­ские гены нормальными в половых клетках, то есть вмешиваться активно в генетический код наследственных болезней. Принципиальная схема этиологического лечения пока ориентирована на болезни, вызванные мутацией в одном гене и сопровождающиеся отсутствием про­дукта деятельности гена.

Генная терапия через соматические клетки — это по­ка единственный метод, приемлемый для применения на человеке. Включен­ный в клетки ген не передается в будущее поколение. Большая часть генного материала разрушается хими­чески в крови или иммунной системой как чужеродный материал, поэтому встройка здорового гена в генотип организма осуществляется вне тела. Для этого надо извлечь соответствующие клетки из организма, обработать их в лаборатории и вернуть обратно пациенту. Пока таким образом можно манипулировать только с двумя типами клеток: с клетками костного мозга и кожи.

Изменения генома зиготы («демутационизация») - более радикальные методы этиологического лече­ния. Пока подобные исследования проводятся на животных, ибо последст­вия вмешательства в геном человека трудно прогнози­руемы, и должны пока огра­ничиваться экспериментальными моделями.

Примеры генной терапии: введение непосредственно в сердце дополнительных генов, которые способствуют образованию новых сосудов взамен пораженных; генно-инженерных методы лечения опухолей; введение гена, дающего команду больным клеткам на самоуничтожение; гена, формирующего на­выки речи. Обнаружен ген, ответственный за аппетит, возможно, его можно будет использовать как в борьбе с ожирением, так и с отсутствием аппетита.

Не вызывает со­мнений и факт существования индивидуальных, се­мейных и популяционных различий в устойчивости (или повышенной восприимчивости) к алкоголю. Наи­более четко эти особенности прослеживаются в про­явлении так называемой острой реакции на алкоголь: в покраснении лица, жжении в желудке, мышечной слабости, тахикардии (сердцебиении). Но вот что интересно и неожиданно: улиц монголоидной расы быс­трая реакция отравления алкоголем наблюдается го­раздо чаще, чем у лиц европеоидной расы. Так, абсо­лютное большинство китайцев, японцев, вьетнамцев реагирует на принятие алкоголя быстрее и в более ос­трой форме, чем это свойственно европейцам и севе­роамериканцам.

Говорят, что судьба больного человека в руках врача, вот почему именно науке и медицинской практике при­надлежит заслуга развенчивания концепции «вырож­дающихся семей», о которых вспоминают все реже и реже. Да и у другой концепции — «обреченности наследственных больных» — та же участь. Продление жизни наследственных больных, уменьшение их страданий, снижение степени инва­лидности — все это реальные факты, практическое подтверждение все возрастающего могущества меди­цины.

В перспективе еще более грандиозная зада­ча — формирование здорового человека при патоло­гическом генотипе. Это уже принципиально новая концепция — концепция «нормокопирования». Чтобы она возникла, обре­ла конкретные черты, должны были появиться совре­менные методы:

§ лекарственного и диетического лечения (устране­ние из пищевого рациона продуктов, провоцирую­щих заболевание);

§ заместительной гормоно- и ферментотерапии (на­пример, лечение инсулином при диабете);

§ методы удаления из организма токсических про­дуктов;

§ реконструктивной хирургии;

§ индукции и ингибиции метаболизма (стимуляция или подавление нарушенных видов обмена ве­ществ);

§ генной инженерии.

Клонирование

Клонирова­ние - выращивание из соматической, неполовой клетки точной генетической копии путем пересадки ядер со­матических клеток в половые клетки, лишенные своих ядер.

Клетка взрослой овцы (Долли) сливалась с взятой у другой овцы яйцеклеткой, из которой было предварительно удалено ядро, содер­жащее наследственную информацию. Цитоплазма яй­цеклетки и ядро взрослой клетки соединились в свое­образное подобие оплодотворенной яйцеклетки. Из нее выращивался эмбрион, который уже имплантировался третьей овце. То есть в этом случае были обойдены половой процесс и связанная с ним роль случая при комбинировании наследственных задат­ков. Например, у Долли — белая морда финско-дорседской породы (от генетической матери), хотя она была выношена черномордой шотландской яркой.

Но, несмотря на все победные фанфары в случае с Долли, до сих пор неясным остается ее возраст и свя­занные с ним проблемы. Спу­стя некоторое время после рождения Долли (Шотландия 23 фев­раля 1997г.) выяснилось, что возраст ее кле­ток и организма различен. Клетки у нее старше ее фи­зиологического возраста. Во время ее рождения они были такими же, как у ее матери, шестилетней (!) ов­цы. Спустя 5 лет у Долли развилось тяжелое заболева­ние суставов, которое характерно для старых особей.

Американским ученым во главе с Робертом Ланза удалось существенно «омолодить» клонированных коров. Шесть коров, клонированных американскими учеными, обладают клетками моложе их физиологического возраста. Условно говоря, вам 30 лет, а клетки ваши 20-ти или даже 10-ти летнего человека.

Родилась новая загадка: как в принципе возможно, чтобы клетки организма были старше или моложе самого организма? Как быть с возрастом клеток? В 1932 году один из осно­воположников генетики Герман Меллер обратил вни­мание на особое поведение концевых участков хромо­сом после облучения их рентгеновскими лучами. Он предположил, что существуют специальные структуры, которые как бы «запечатывают» концы хромосом и предотвращают их склеивание друг с другом. Меллер назвал их теломерами, что в переводе означает «конце­вые участки». Именно теломера и служит своеобразны­ми часами жизни клетки. Позже было открыто, что при каждом делении, которое проходят клетки многокле­точного организма, теломера несколько уменьшается. Клетка в процессе деле­ния стареет по мере того, как укорачивается ее теломера. Таким образом, сравнив длину теломера у нор­мальной овцы или коровы и их клона, можно понять, насколько различается возраст их клеток. У Долли возраст ее клеток был больше, чем у ее «на­туральных» сестер. А у клонированных коров — мень­ше.

Роберт Ланза и его коллеги решили искусствен­но состарить в пробирке клетки, взятые у молодого те­ленка. Довели они эти клетки до такого состояния, что по всем признакам они находились на грани смерти. И теломеры у них были маленькие и коротенькие. Ядра этих «ста­рых» экспериментальных клеток были пересажены в ядра клеток, из кото­рых потом получилось шесть коров. (В случае с Долли клетки пересаживали без всякого искусственного ста­рения). И у новорожденных телят теломеры оказались длиннее, чем им положено было иметь в их биологичес­ком возрасте. Оказалось, что старые клетки при транс­плантации омолаживаются, да так, что становятся моложе самих себя.

Почему так про­исходит и что будет дальше пока не очень яс­но. Одно из предположений заключается в том, что орга­низм может каким-то образом омолаживать свои клет­ки, наращивая теломеры. (Есть клетки, в которых теломеры при делении не укорачиваются, оставаясь веч­ными, — это раковые клетки). Каким образом происхо­дит такой процесс омоложения — неизвестно.

А что будет дальше? Доктор Ланза сказал: «Для че­ловека это может означать, что если он раньше мог жить до 120 лет, то теперь — до 200 лет». Правда, он тут же упомянул этические проблемы, связанные с клони­рованием человека. Но уже сейчас можно попытаться с помощью этой методики омолаживать клетки орга­нов, предназначенные для трансплантации.

Удалось также полу­чить точные генетические копии овцы с измененными геномами. Двое из этих овец имеют ген, который позволяет им производить мо­локо с такими же белками, как у человека. Третья не имеет измененного генома и просто является кон­трольным экземпляром.

Шотландскими учеными был внедрен ген, добавля­ющий в молоко овец «лечебный» фермент, который используется в современной фармакологии для лече­ния наследственной эмфиземы. Это означает, что теперь возможно выбирать еще до рожде­ния гены, которые хотим изменить или удалить, выращивать органы для пересадки человеку, например, свиней, по заданным параметрам и с меньшей вероятностью отторжения.

Много дискуссий вокруг перспектив клонирования человека. Людей легче клонировать, чем животных, так как человеческие репродуктивные функции лучше изучены и понят­ны. Человеческий клон проживет дольше. Са­мое большое препятствие — не технологические труд­ности, а отношение общества. Уже предложено и ши­роко обсуждается множество сценариев грядущих ка­тастроф — следствий клонирования людей. Это и создание каст людей, специально приспособленных для выполнения ограниченного круга функций, и по­лучение существ — «копий», которые будут живыми складами донорских органов и тканей для своих гене­тических «оригиналов», и воссоздание умерших гени­ев или злодеев, и многое другое. Кроме того, если чис­ленность землян превысит 10—15 миллиардов чело­век, цивилизация начнет задыхаться.

Комиссия США по биотике рекомендовала сохранить мораторий на финансирование этих про­грамм и принять федеральный закон, запрещающий любые попытки создать ребенка путем клонирования. Высказываются опасения о психологическом ущербе, поскольку такие дети, возможно, будут страдать от ущемленного чувства индивидуальности и личной автономии; по поводу деградации родительских отношений и семейной жиз­ни. И практически все согласны с тем, что существую­щий пока риск негативных последствий оправдывает запрещение сегодня экспериментов в этой области.

Клонирование путем пересадки ядер со­матических клеток для кого-то может стать единствен­ным шансом иметь детей.

В декабре 1999 года южнокорейские ученые заяви­ли, что создали генетический двойник молодой жен­щины — первичный эмбрион, который был готов для пересадки в матку женщины. Эксперимент был пре­рван, так как южнокорейский закон запрещает это.

В 1999 году 19 стран мира подписали протокол о за­прете «клонирования человека», разработанный Сове­том Европы. Согласно закону, за клонирование чело­века в Японии предусмотрено тюремное заключение сроком на 3 — 7 лет, в Германии — на 5 лет, во Фран­ции — до 20 лет.

В конце 2001 года в России был принят закон о запрете клонирования человека.

Метод клонирования не дает абсолютной идентичности копии. Ведь донорская яйцеклетка не является именно той яй­цеклеткой, из которой когда-то развился этот человек. Да и полный хромосомный набор взрослого организма все же не остается в точности тем хромосомным набо­ром, который имелся в момент начала дробления яйце­клетки. Меняется со временем и среда его пребывания (среда в клетках), что обязательно должно отразиться на свойствах хромосомного набора. Даже однояйце­вые близнецы, с самого момента удвоения их общей яйцеклетки, имеют разные параметры. А в период рос­та и развития эти различия — как в телосложении, так и в психике — становятся еще более значимыми.

Многие этические проблемы возникали, возника­ют и будут возникать в связи с прогрессом генетики. Но решать их всегда необходимо только на основе об­щих принципов гуманизма. Это особенно важно под­черкнуть в связи с большой международной програм­мой «Геном человека», реализация которой даст боль­шие возможности управления наследственностью