Взаимосвязь ЖКТ и гипоталамуса

- При приеме пищи выделяются кишечные гормоны энтериновой системы, которые ингибируют центр голода гипоталамуса:

- Сильными ингибиторами чувства голода, аппетита и пищевой активности служит холецистокинин (дуоденальный гормон), арэнтерин (12-перстная кишка)

- Менее активными ингибиторами центра голода являются бомбезин, соматостатин, сатиетин, нейротензин, кортиколиберин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид и инсулин.

- Дериват тиролиберина — гистидилпролин дикетопиперазин — понижает аппетит, вызывает истощение. Обнаружен в крови больных психогенной анорексией.

Взаимосвязь ЦНС и гипоталамуса:

- Эндорфины и энкефалины, а также соматолиберин (вырабатываются в энтериновой системе и в ЦНС) стимулируют центр голода гипоталамуса.

- Норадреналин, известный как липолитический активатор, ингибирует центр голода гипоталамуса;

- ингибируют центр голода гипоталамуса и другие b-адреномиметики, что используется при примене­нии амфетаминов в качестве анорексигенов. Менее активен в качестве анорексигена серотонин.

Взаимосвязь жировой ткани и гипоталамуса:

В «сытом» со­стоянии адипоциты вырабатывают пептидные гормоны лептин (Дж. Скотт, 1994г) и кахексин.

Лептин

Лептин - пептидный гормон, состоящий из 167 аминокислот (Дж. Скотт, 1994г). Ген лептина человека локализуется на 7q31.3 хромосоме; он состоит из 3 экзонов и 2 интронов и кодируется 4,5 kb мРНК. Образование лептина стимулирует накопление ТГ в жировой ткани («сытые» адипоциты), инсулин и глюкокортикоиды. Количество лептина в крови пропорционально объему жировой ткани и физиологически выше у женщин, чем у мужчин. Секретируемый в жировой ткани лептин поступает в кровообращение в виде импульсов и наибольшее его содержание в крови наблюдается в ноч­ное время.

Эффекты лептина:

ü В гипоталамусе нейропептид Y стимулирует пищевое поведение, поиск пиши, потребление пищи, продукцию инсулина и накопление жира в адипоцитах. Нейропептид Y ингибирует выработку ТТГ и АКТГ, понижает симпатический и повышает парасимпатический тонус, нарушает половую функцию.

ü Лептин проникает в гипоталамус, рецептируется вентромелиальнымн ядрами центре голода, подавляет выработку неpoпептида Y, стимулирует синтез ТТГ и АКТГ, повышает тонус СНС.

ü Лептин стимулирует продукцию глюкагоноподобного пептида I,подавляющего аппетит и пищевое поведение.

ü ТТГ через тиреоидные гормоны - увеличивает потребление О₂ и основной обмен.

ü Лептин действует на бурую жировую ткань, стимулируя синтез белков разобщителей, что стимулирует липолиз ТГ и термогенез

ü СНС стимулирует норадренергический липолиз в жировой ткани через b-адренорецепторы.

ü АКТГ через глюкокорликоиды – стимулируют липолиз в жировой ткани.

ü активный липолиз способствует увели­чению термогенеза.

В результате лептин тормозит накопление ТГ в жировой ткани.

наибольшая рит­мичность пиков его повышения приходится на 22.00—3.00. У худых лиц амплитуда периодичности секреции лептина больше, чем улиц с избыточной массой тела. Количество импульсов со­ставило 3,6 ± 0,3 в сутки; обычно они выявлялись через 2—3 ч после приема пищи.

Установлена отрицательная корреляцион­ная связь частоты пульсовой секреции с общим количеством жира и инсулинемией. Более того, выявлена зависимость сред­несуточной концентрации лептина (уровень лептина определя­ли каждые 20 мин у 24 женщин, находившихся в периоде пременопаузы: у 16 с ожирением и 8 с нормальной массой тела) от количества подкожной жировой клетчатки, тогда как количе­ство висцерального (абдоминального) жира не влияло на содер­жание лептина в сыворотке крови. Кроме того, все характеристики секреторного профиля лептина не различались у женщин с верхним или нижним типом отло­жения подкожной жировой клетчатки, за исключением более высокой секреторной амплитуды у женщин с нижним типом ожирения.

Часть лептина находится в крови в связанном состоя­нии, соединившись с белками, причем уровень свободного леп­тина в кровообращении повышается с увеличением степени ожирения. У женщин содержа­ние лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин. По мнению авторов, эти различия от­ражают резистентность к липостатическому действию лептина и могут быть обусловлены соответствующим содержанием по­ловых гормонов (тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина). Половые различия в содержа­нии лептина в сыворотке крови отмечаются не только у взрос­лых, но также у плодов человека и новорожденных [Jaquet D. et al., 1998]. Лептин определяется в сыворотке крови плодов че­ловека начиная с 18-й недели беременности, а уровень его по­сле 34-й недели значительно повышается и положительно коррелирует с индексом массы тела. У плодов женского пола уровень лептина в сыворотке крови значительно выше. Пока­зано, что после приема пищи секреция лептина повышается, а при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия ге­на лептина в жировой ткани снижаются.

Установлено, что секреция лептина начинается задолго до рождения ребенка. Так, Н. A. Koistinen и соавт. (1997) вы­явили прямую корреляционную связь уровня лептина в крови пупочного канатика со сроком беременности (уровень лептина был выше у новорожденных, родившихся при большом сроке беременности), абсолютной и относительной массой новорож­денного, уровнем инсулина и массой плаценты. Кроме того, не­большая масса новорожденного при рождении и курение мате­ри во время беременности коррелируют со снижением секре­ции лептина в период беременности, и эта зависимость более выражена при недоношенной беременности.

Взаимосвязь секреции лептина с функциональным состоя­нием щитовидной железы несомненна. Так, С. Valcavi и соавт. (1997) у больных с гипотирозом выявили снижение уровня лепти­на в плазме крови (4,7 ± 0,7 мкг/л при норме 8,6 ± 1,4 мкг/л), ко­торый после проведения заместительной терапии (тироксин в дозе 100—150 мкг/сут в течение 8—20 нед) повысился практи­чески до нормальных значений — 6,3 ± 0,8 мкг/л. В то же время у больных с гипертирозом уровень лептина в плазме крови дос­товерно не отличался от нормы (7,2 ±1,1 мкг/л). Однако в дру­гом исследовании установлено, что содержание лептина в сы­воротке крови достоверно выше у больных гипотирозом, тогда как при тиреотоксикозе оно не отличается от уровня, отмечаю­щегося у лиц контрольной группы, что, по мнению авторов, может быть связано с увеличением массы тела, наблюдаемым у больных с гипотирозом. Противо­речивые сведения о содержании лептина в крови у больных с ги­потирозом, полученные указанными авторами, пока не имеют удовлетворительного объяснения. Лептин стимулирует крове­творение in vitro и in vivo в эмбрио­нальный период жизни плода человека. Ус­тановлена положительная корреляционная связь уровня лепти­на в сыворотке крови с содержанием различных цитокинов, включая a-ФНО. Кроме того, С. S. Mantzoros и соавт. (1997) выявили четкую положительную корреляционную связь между содержанием лептина в плазме крови, индексом массы тела, уровнями инсулина и a-ФНО у больных сахарным диабетом ти­па 2. По мнению авторов, a-ФНО играет определенную роль в регуляции секреции лептина у человека.

В соответствии с липостатической теорией следовало бы ожидать, что лептин является гормоном "антиожирения", и, следовательно, при ожирении имеется недостаточность секре­ции лептина. Однако лишь в одном случае при ожирении у че­ловека удалось доказать наличие врожденной недостаточности лептина у гомозигот. Обследовано 2 ребенка (двоюродные брат и сестра), у которых при значи­тельном ожирении (на долю жировой ткани приходилось более 50% массы тела) отмечалось низкое содержание лептина в сы­воротке крови. Секвенирование кДНК у этих детей показало отсутствие одного остатка гуанидина в гене лептина, что при­водило к сдвигу рамки считывания на отрезке мРНК, кодирую­щем карбоксильный участок аминокислотной последователь­ности гормона. Вследствие такого нарушения гена синтезиро­вался биологически неактивный лептин, что и было причиной развития необычной формы ожирения.

Теоретически - чем больше лептина, тем меньше потребление пищи. В норме существует так называемая точка липостаза (по аналогии с гомеостазом). Наличие подобного контроля объясняет ситуацию, когда больной, потеряв 40 кг за короткий период, вновь резко набирает массу тела. Когда лептин был открыт, то казалось, что проблема ожирения решена и назначение лептина позволит нормализовать вес большинства тучных больных, все похудеют. Но в целом на земле более 1 млрд людей страдают ожирением, при этом обнаружено лишь несколько детей с низким уровнем лептина. Абсолютный дефицит лептина - редчайшая патология, характеризующаяся тяжелым ожирением с раннего детства.У подавляющего большинства тучных людей уровень лептина повышен. На сегодняшний день эту ситуацию понять нетрудно. Мы знаем, что у больных сахарным диабетом 2 типа уровень инсулина повышен(инсулинорезистентность), но при этом чувствительность к инсулину снижена. Аналогичная ситуация создается и по отношению к лептину – выше уже было сформулировано понятие лептинорезистентности (резистентность к лептину нередко сочетается с инсулинорезистентностью).Существует несколько гипотез относительно появления резистентности к лептину. Одна из них - у людей с резистентностью к лептину последний плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Поскольку лептин циркулирует в связанном с транспортным белком виде, резистентность к нему связывают с аномалиями в структуре связывающего белка. Возможной причиной является аномалия гипоталамических рецепторов. Во время голодания и при активной физической нагрузке уровень лептина снижается.

Лептин, по-видимому, относится к "генами экономии" (thrifty genes). Если рассматривать его роль в эволюционном ас­пекте, то, вероятно, в то время, когда наши предки питались нерегулярно и постоянно наблюдались большие промежутки между приемами пищи, необходимой для восполнения энергии в организме (удачная охота на мамонта или другого дикого зве­ря, успешная рыбалка), роль лептина заключалась в эффектив­ном сохранении энергии в тот период, когда пища была недос­тупна и для выживания требовались большие запасы энергии. Рассматривая обмен веществ при сахарном диабете, J. Neel (1962) охарактеризовал это состояние, как обусловленное "ге­нами экономии".Он предложил концепцию, в соответствии с которой нужен "быстрый триггер инсулина", который регули­рует процесс, необходимый для сохранения энергии при дос­таточном количестве пищи. Такие запасы энергии в виде жи­ровых депо обеспечивают длительное выживание организма в неблагоприятных условиях, сочетающихся с голоданием. Такой вид инсулиновой секреции, по мнению J. Neel, должен приво­дить к инсулиновой резистентности, которая в дальнейшем способствует развитию диабета при условии постоянного нали­чия достаточного количества пищи.[2;2000, 1;2001]

Кахексин (ФНО-a)

a-фактор некроза опухолей (a-ФНО) пептид, синтезируется в адипоцитах, мышцах. Синтез a-ФНО стимулирует накопление ТГ в адипоцитах. Концентрация a-ФНО в сыворотке крови составляет 90 ± 10 пг/мл.

a-ФНО ингибирует действие инсулина на адипоциты и миоциты, не ингибирует действие инсулина на гепатоциты.

Ожирение повышает экспрессию гена a-ФНО и вызывает инсулинорезистентность. Содержание a-ФНО значительно выше нормы (22 ± 8 пг/мл) у боль­ных сахарным диабетом типа 2, у больных, страдаю­щих только ожирением, (78 ± 12).

Действуя на печень и, возможно, на гипоталамус, кахексин снижает аппетит и усиливает катаболизм.

a-ФНО действует через мембранные ре­цепторы: TNFR₁, (мол. масса 60 кДа) и TNFR₂ (мол. масса 80 кДа), которые есть у всех клеток.

a-ФНО через рецептор TNFR₁ опосредует все виды дей­ствия цитокина — апоптоз, дифференцировку и пролиферацию клеток.

a-ФНО через рецептор TNFR₂ — опосредует метаболические эффекты цитокина:

ü ингибирует автофосфорилирование b-субъединиц инсулинового рецептора под действием инсулина, в результате рецептор инсулина не передает сигнал в клетку.

ü ингибирует фосфорилирование IRS-1 b-субъединицой инсулинового рецептора, в результате рецептор инсулина не передает сигнал в клетку

ü уменьшает экспрессию ге­на, ответственного за синтез ГЛЮТ-4 в жировой ткани, что сопровождается снижением поглощения глюкозы адипоцитами (эффект проявляется при дозах, значительно меньших, которые требуются для угнетения экспрессии гена ГЛЮТ-4).

ü снижает экспрессию гена липопротеинлипазы.