Серотонин и гистамин

Серотонин образуется в результате химического преобразования аминокислоты триптофана. Ключевая стадия превращения триптофана в серотонин катализируется специальным ферментом триптофангидроксилазой.

Являясь медиатором ЦНС, серотонин одновременно выполняет важные функции в периферических органах. В этом случае он работает как тканевой гормон, чьей важнейшей функцией является повышение тонуса гладкой мускулатуры. Наиболее известно сосудосуживающее действие серотонина. Оно сопровождается повышением проницаемости капилляров, что может приводить к развитию отеков. Сосудосуживающие эффекты серотонина, развивающиеся в мягкой мозговой оболочке, способны вызвать спазм артерий и развитие мигреней. Серотонин усиливает моторику желудочно-кишечного тракта, тонус матки, бронхов и т.п.

Много серотонина содержат тромбоциты – клетки крови, запускающие ее свертывание при повреждении сосуда. Выбрасываемый из тромбоцитов серотонин вызывает сужение сосуда в месте разрыва и способствует остановке кровотечения. Он же ускоряет слипание тромбоцитов и формирование тромба. Участвует серотонин и в развитии воспалительного ответа на повреждение тканей и клеток.

В ЦНС серотонин синтезируют в основном нейроны, находящиеся в ядрах шва. Это ядра ретикулярной формации, расположенные вдоль средней линии продолговатого мозга, моста и, отчасти, среднего мозга. Большая часть аксонов их клеток направляется вперед к промежуточному и конечному мозгу. Часть серотонинергических проекций заканчивается в спинном мозге.

По имеющимся данным, серотонин участвует в управлении уровнем бодрствования, работе сенсорных систем, связан с обучением и эмоционально-мотивационной сферой и т.п. При этом происходит сложное взаимодействие с эффектами катехоламинов. Так, в рамках системы сон-бодрствование серотонин конкурирует с дофамином и норадреналином, вызывая снижение уровня возбуждения ЦНС. При разрушении ядер шва экспериментальные животные страдают бессонницей, которая может быть ослаблена введением предшественников серотонина. Ядра шва и связанное с ними центральное серое вещество рассматриваются, таким образом, как важнейшие центры сна, чье включение ведет в конечном итоге к общему торможению ЦНС.

В случае сенсорных систем также наблюдается в основном тормозящее действие серотонинергических проекций. Показано, в частности, анальгетическое (ослабляющее боль) влияние стимуляции ядер шва, дополняющее аналогичные эффекты норадреналина. При этом в задних рогах спинного мозга наблюдается активация тормозных интернейронов, в результате чего и осуществляется регуляция передачи болевой чувствительности. В корковых сенсорных зонах описаны серотонинергические проекции от нейронов ядер шва.Функция этих проекций, судя по всему, состоит в предотвращении избыточно широкого распространения сенсорного возбуждения по нейронным сетям ("фокусировка" сигналов). Блокада этого механизма может очень серьезно исказить процессы восприятия, вызвать сенсорные иллюзии и галлюцинации.

Влияние серотонина на центры потребностей, мотиваций и эмоций очень неоднозначно. С уверенностью можно говорить только о снижающем тревожность (успокаивающем) действии. Препараты, повышающие активность этой медиаторной системы, оказались эффективны при некоторых видах депрессий.

Синтез серотонина осуществляется преимущественно в пресинаптических окончаниях. Выделяясь в дальнейшем в синаптическую щель, серотонин связывается с соответствующими рецепторами, которых в настоящее время известно 3 типа. Сокращенно они называются 5НТ₁-, 5НТ₂- и 5НТ₃-рецепторы. Все они метаботропные. В ЦНС в основном находятся первые два типа, сопряженные с аденилатциклазой и фосфолипазой С (ферментом, с помощью которого осуществляется синтез диацилглицерола и инозитолтрифосфата).

Специфические агонисты и антагонисты 5НТ₁- и 5НТ₂-рецепторов имеют довольно узкое практическое применение. Например, 5НТ₁-агонисты лизурид и суматриптан используются как противомигреневые препараты, а 5НТ₂-блокатор кетансерин – при повышенном тонусе артерий и гипертонических кризах. Однако существует еще одна группа веществ, действующих на серотониновые рецепторы. Это производные лизергиновой кислоты – алкалоиды паразитического гриба спорыньи. Они используются в клинике (например, для стимуляции мускулатуры матки), но одновременно являются представителями особой категории наркотических препаратов галлюциногенов. Из последних наиболее известен диэтиламид лизергиновой кислоты – ЛСД.

Термин галлюциногены не совсем точен. Дело в том, что препараты этой группы вызывают не только галлюцинации, но и сильно влияют на настроение, мышление и другие психические функции. Хорошо характеризует специфику их действия термин "измененное сознание". Сходными с ЛСД эффектами характеризуются также мескалин (содержится в кактусе Lophophora) и псилоцибин (в грибах Psylocybe, Conocybe и некоторых других).

Реакция на ЛСД очень индивидуальна. Однако во всех случаях наблюдается нарушение зрительного, соматического восприятия. Очень разнообразны эмоциональные реакции – от эйфории до ужаса. Мышление приближается к детскому типу, снижается способность к абстракции. При углублении эффекта наркотика происходит постепенное отключение субъекта от реального мира; возникают разнообразные зрительные галлюцинации (в том числе при действии стимулов других модальностей – например, слуховых).

Механизм действия ЛСД и родственных ему препаратов связан в большинстве случаев с блокадой постсинаптических серотониновых рецепторов. В итоге наблюдаются различные варианты активации систем, в обычном состоянии тормозимых серотонинергическими проекциями. Соответственно, зрительные галлюцинации, видимо, являются следствием неадекватной работы затылочной коры, нарушения эмоций и мышления – сбоями, возникающими в гиппокампе, поясной извилине, гипоталамусе, лобной коре.

Серотонин, как и катехоламины, возвращается в пресинаптическое окончание с помощью обратного всасывания. Деградация медиатора идет с помощью все той же МАО. Ослабляя обратный захват либо блокируя МАО, можно достичь активации серотонинергических синапсов. При этом воздействие на МАО приведет к параллельной активации и катехоламинергических систем. Блокаторы МАО, усиливающие работу сразу трех медиаторов-моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина), образуют отдельное семейство психотропных препаратов – антидепрессанты.

Снижение активности моноаминергических систем при депрессии обнаружено достаточно давно. Первой попыткой исправить положение стало создание необратимых блокаторов МАО. Вступая в прочную химическую связь с ферментом, они выводят его из строя. Последствия такого воздействия сохраняются в течение нескольких дней (и даже недель) - пока не произойдет синтез новых молекул моноаминоксидазы. Примером препарата, обладающего таким весьма грубым механизмом действия, может служить ниаламид. В настоящее время предпочтение отдается обратимым блокаторам МАО – пиразидолу, инказану и др. Наряду с небольшой по продолжительности антидепрессантной, они обладают и определенной психостимулирующей активностью. Препараты этого класса применяются при самых разных видах депрессий: маниакально-депрессивном психозе, тревожно-депрессивной и тревожно-бредовой симптоматике, депрессиях с психо-моторной заторможенностью и др.

Второй категорией антидепрессантов являются блокаторы обратного захвата норадреналина, дофамина и серотонина. Такие соединения как имипрамин, амитриптилин, азафен не обладают четкой избирательностью и активируют состояние всех трех моноаминергических систем. Последние два из них не обладают психостимулирующим действием, что уменьшает вероятность побочных эффектов. Особый интерес представляют препараты, способные ослаблять обратный захват только серотонина. Такие их них как тразодон и флуоксетин (синоним – прозак) оказались избирательно активны по отношению к депрессиям, сопровождающимся страхом. Применяемые в малых дозах, они способны повысить уверенность в себе, снять "зажимы" при общении с другими людьми – то есть сделать человека более активным, контактным, коммуникабельным.

Еще один представитель моноаминов – гистамин. Это соединение образуется из пищевой аминокислоты гистидина. Нейроны, использующие гистамин в качестве медиатора, локализованы в очень небольшой зоне – заднем гипоталамусе. Однако, их проекции весьма широко представлены во всей ЦНС. Под действием гистамина происходит облегчение пробуждения, стимулируется двигательная и половая активность, ослабляется болевая чувствительность и пищевое поведение. Выявлено два типа постсинаптических (Н₁ и Н₂) и один тип пресинаптических (Н₃) рецепторов к гистамину. Н₁-рецепторы встречаются в большом количестве и на периферии, вызывая, например, спазм бронхов. Для периферических Н₂-рецепторов наиболее характерна стимуляция выделения желудочного сока. Н₁- и Н₂-рецепторы играют также важную роль в развитии аллергических и иммунных реакций.

Клиническое применения (как антиаллергические препараты) имеют в основном блокаторы Н₁-рецепторов димедрол, фенкарол, супрастин и др. Побочным эффектом их употребления может быть снижение активности нервной системы, сонливость. Блокаторы Н₂-рецепторов (например, циметидин) являются противоязвенными агентами.

Аминокислоты

Исторически сложилось так, что первыми открытыми медиаторами стали ацетилхолин и моноамины. Это обусловлено широким распространением большинства из них в периферической нервной системе. Однако вовсе не они являются главными медиаторами ЦНС. Основная часть нейронов ЦНС (видимо, более 80%) использует в качестве медиаторов аминокислоты. Именно эти вещества переносят основную часть сенсорных, двигательных и прочих сигналов по нейронным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществляют управление таким переносом (тормозные аминокислоты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю передачу информации, а моноамины и ацетилхолин – создают общий мотивационно-эмоциональный фон и "наблюдают" за уровнем бодрствования. Существуют, впрочем, и еще более медленные уровни регуляции деятельности мозга – это системы нейропептидов и гормональные влияния на ЦНС.

Медиаторы этой группы характеризуются однозначностью синаптических эффектов – либо конкретному соединению присущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная кислота – ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вызывают, соответственно, значительно более предсказуемые центральные эффекты, чем агонисты и антагонисты ацетилхолина и моноаминов. С другой стороны, воздействие на глутамат- или ГАМК-ергические системы нередко приводит к слишком обширным (во всей ЦНС) изменениям, что создает свои трудности.