Био(гисто)химические Этиологические

АА-амилоидоз Вторичный (реактивный) Наследственный

(периодическая болезнь, синдром Макла — Уэльса)

AL-амилоидоз Первичный (идиопатический) Вторичный

(моноклоново-белковый, при неопластической

плазмоклеточной дискразии)

FAP-амилоидоз Наследственный (семейная

амилоидная полинейропатия)

ASC₁- амилоидоз Старческий системный (генерализованный)

АА-амилоидоз включает не только вторичные (реак­тивные) формы, но и наследственные — периодическую болезнь и синдром Макла — Уэльса.

AL-амилоидоз представлен первичным амилоидозом и амилоидозом при так называемой неопластической плазмокле­точной дискразии, или "моноклоново-белковым амилоидозом".

FAP-амилоидоз — это семейная амилоидная полиней­ропатия, этническая принадлежность которой оказалась доста­точно широкой: заболевание встречается не только в Португа­лии, как считали раньше, но и в Японии, Швеции, Англии, Поль­ше, Греции, Германии, Израиле.

ASC₁-амилоидоз — старческий системный амилоидоз.

Эти данные свидетельствуют об условности деления амилои­доза в зависимости от возможной причины его возникновения, т.е. на первичный, вторичный, наследственный, старческий и т.д. Условность такого деления подтверждается и рядом более убеди­тельных фактов. Так, среди больных первичным амилоидозом, с одной стороны, найдена подгруппа с плазмоклеточной дискразией, с другой — случаи семейного амилоидоза; среди форм АА-амилоидоза, помимо вторичного и наследственного, описывают­ся идиопатические случаи.

2. Идентифицированы циркулирующие в крови предшест­венники белка фибрилл амилоида при генерализованных формах амилоидоза АА-, AL-, FAP-, ASC₁-формы.

Предшественником АА-белка амилоид­ных фибрилл является а-глобулин, на­званный сывороточным амилоидным бел­ком — SАА. Доказана возможность трансформации его в АА-белок с образованием амилоидных фибрилл in vivo.

У человека и животных SAA ведет себя подобно "острофаз­ному" белку: содержание его в сыворотке после применения вос­палительного стимула повышается в несколько сотен раз. Уста­новлено влияние SAA на активность киллеров, взаимодействие Т-лимфоцитов с макрофагами, синтез антител плазматическими клетками. Таким образом, можно говорить об определенной свя­зи между содержанием SAA в сыворотке крови и состоянием си­стем моноцитарного фагоцита и лимфоцита. Это открывает пер­спективы изучения патогенеза АА-амилоидоза.

SAA синтезируется главным образом гепатоцитами, хотя по­казана возможность синтеза его и другими клетками — фибробластами и полиморфно-ядерными лейкоцитами. В гепатоцитах осуществляются не только синтез, но и деградация SAA до его субъединиц, что определяет постоянство содержания SAA в сы­воротке крови в ничтожных (до 1 мкг/мл) количествах в нор­мальных условиях. Содержание SAA в сыворотке крови зависит и от активности макрофагальной системы. Часть циркулирую­щего SAA фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется — это второй путь метаболизма SAA. Об этом свидетельству­ет обнаружение SAA в подоцитах и мезангиальных клетках, спо­собных к фагоцитозу. Второй путь метаболизма SAA позволяет понять особую "заинтересованность" почек при АА-амилоидозе ("нефропатический амилоидоз").

Предшественником AL-белка амилоид­ных фибрилл (моноклонального белка) являются λ- и κ-легкие цепи иммуноглобулинов или их фрагменты. Среди легких цепей найдены определенные, бо­лее амилоидогенные типы. Белок амилоидных фибрилл образу­ется из сывороточного предшественника либо при нарушении деградации моноклональных легких цепей, что ведет к появлению

промежуточных полипептидов, способных к агрегации в фибрил­лы, либо при возникновении легких цепей с особыми структура­ми в связи с "аминокислотными заменами". Один из этих меха­низмов предусматривает участие в построении амилоидных фиб­рилл клеток, способных к деградации, другой — способных к синтезу белка.

При FAP-амилоидозе белок фибрилл амилоида образуется из преалъбумина плазмы с различными "аминокислотными замена­ми" при разных этнических вариантах FAP, что пытаются объ­яснить образованием мутантов. Выявленное высокое содержа­ние преальбумина в цереброспинальной (спинномозговой) жид­кости связывают с активным синтезом его хориоидальным спле­тением. Этим объясняют особенности клинической симптомати­ки полинейропатии. В сыворотке крови у больных FAP-амилоидозом и в группе риска уровень преальбумина снижен в 4—6 раз, что отличает этот амилоидоз от других форм генерализованного амилоидоза и свидетельствует о расходовании предшественника на построение белка амилоидных фибрилл. Однако депрессию преальбумина при FAP-амилоидозе можно рассматривать и как генетически запрограммированное нарушение его метабо­лизма.

При старческом системном амилоидозе предшествен­ником фибриллярного белка ASC₁, кото­рый рассматривается как мутантный бе­лок, также является сывороточный пре-альбумин. Считают, что в связи с нарушением метаболизма преальбумина в пожилом и старческом возрасте склонность к об­разованию ASC₁ из циркулирующего в крови предшественника повышается, чем и объясняют снижение содержания преальбу­мина в сыворотке при этой форме амилоидоза. Не исключается аффинность предшественника к определенным тканям (кардиомиоцит, гладкая мышечная клетка сосудов).

На основании приведенных данных можно обосновать патоге­нез АА- и AL-форм генерализованного амилоидоза.

Патогенез АА-амилоидоза.Основные этапы патогенеза АА-амилоидоза следующие (схема 6):

▲ стимуляция синтеза SAA (печень) интерлейкином-1 в резуль­тате активации системы моноцитарных фагоцитов, что ведет к резкому увеличению содержания предшественника АА-белка в плазме крови;

▲ усиленная, но неполная ферментативная дегратация SAA ма­крофагами, появление белка АА;

▲ сборка на поверхности макрофагов-амилоидобластов фиб­рилл амилоида из фрагментов деградирующего SAA (белка АА) под воздействием амилоидстимулирующего фактора (АСФ) и при участии деградирующей активности сыворотки (ДАС). В этой системе следует найти место второму (почечному) пути метаболизма SAA, о котором уже упоминалось и которой делает понятным преимущественное поражение почек при АА-амилоидозе.