ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ

Антихолинергические средства

Антихолинергические средства (холинолитики, холиноблокаторы) – ослабляют или предотвращают взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами.

Все эти вещества являются средствами прямого типа действия. Они не влияют на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина. Они блокируют холинорецепторы и устраняют парасимпатические влияния, т.е. вызывают эффекты, противоположные эффектам ацетилхолина.

Классификация холинолитиков

Холиноблокаторы (Холинолитики)
М-холиноблокаторы	Н-холиноблокаторы
Ганглиоблокаторы	Миорелаксанты

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Препараты классифицируются на основе избирательности действия на М-холинорецепторы и по химическому строению.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ М-ХОЛИНОЛИТИКИ

Средства природного происхождения:

АТРОПИН (МНН)

Атропин и другие алкалоиды получают из растений семейства Паслёновые – Atropa belladonna (беладонна), Hyoscyamus niger (белена), Datura stramonium (дурман).

Название «Atropa belladonna» парадоксально, т.к. термин «Atropos» означает «три судьбы, приводящие к бесславному окончанию жизни». А «belladonna» (очаровательная женщина) – термин, обусловленный тем, что экстракт из этого растения, закапываемый красавицам Венецианского двора в глаза, придавал им «сияние». Препараты красавки на протяжении многих столетий известны народной медицине Индии.

Механизм действия: атропин обладает очень большим сродством (тропностью = аффинитетом = высокой избирательностью) к М-холинорецепторам, особенно периферическим. Он вступает в конкурентные отношения с ацетилхолином. Атропин блокирует М-холинорецепторы и на его фоне ни ацетилхолин, ни другие прямые М-холиномиметики не смогут подействовать на рецептор и оказать своё активирующее действие.

Фармакологические свойства атропина

1. Снижается тонус и двигательная активность всех отделов ЖКТ, желче- и мочевыводящей системы.

2. Расслабляется гладкая мускулатура бронхов (бронхи расширяются).

3. Снижается функция желез внешней секреции: слюнных, носоглоточных, потовых, бронхиальных, пищеварительных.

4. Действие на глаз:

а) расширение зрачка (мидриаз) за счёт блокады М-холинорецепторов круговой мышцы глаза;

б) повышение внутриглазного давления (ВГД), т.к. радужная оболочка смещается в переднюю камеру глаза и затрудняет отток жидкости;

в) происходит натяжение цинновой связки, уплощение хрусталика, удлинение фокусного расстояния. Глаз настраивается на дальнюю точку видения и чётко не воспринимает близлежащие предметы – «паралич» аккомодации.

Возможна фотофобия, т.к. глаз находится в состоянии «паралича» аккомодации и не может реагировать на яркий свет.

Мидриаз при местном применении атропина – max действия в течение 30-40 минут, полное восстановление функций глаза через 7 дней.

5. Действие на сердечно-сосудистую систему (ССС):

а) тахикардия за счёт устранения парасимпатических влияний;

б) атропин не влияет на АД, но устраняет расширение сосудов и гипотензию под влиянием холиномиметиков.

6. Действие на ЦНС

В терапевтических дозах влияния нет. В больших дозах – стимуляция коры головного мозга, сопровождающаяся двигательным и психическим возбуждением (психозы).

Фармакокинетика:

Атропин хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистых оболочек, проникает через плацентарный барьер и секретируется с молоком и слюной.

Применение:

1. В качестве спазмолитика при кишечных, почечных, печёночных коликах, спазмах моче- и желчевыводящих путей, желчнокаменной болезни, холециститах, спазмах желудка, спазмах бронхов (не рекомендуется при бронхиальной астме, т.к. сильно сгущает секрет бронхиальных желёз).

2. При язвенной болезни ЖКТ – атропин устраняет спазмы и уменьшает секрецию желудочного сока. Но в настоящее время с этой целью его не применяют.

3. В офтальмологии:

а) Мидриаз используют для диагностики глазного дна;

б) При острых воспалительных заболеваниях и травмах глаза – атропин, вызывая расслабление мышц глаза, способствует его функциональному покою и ускоряет ликвидацию патологического процесса.

4. С целью премедикации в анестезиологии:

а) Уменьшает секрецию бронхиальных и носоглоточных желез;

б) Устраняет спазм мышц гортани;

в) Предотвращает рефлекторную остановку сердца при применении наркозных средств во время операций.

5. Применяется при некоторых формах аритмий.

6. При отравлении холиномиметиками (в том числе антидот при отравлении ФОС).

Побочные эффекты: сухость во рту, расширение зрачка, тахикардия, атония кишечника и мочевого пузыря.

Противопоказания: глаукома, затруднение мочеиспускания, тахикардия.

Форма выпуска: ампулы, глазные капли.

Острое отравление атропином:

Картина отравления связана с угнетением ПСНС и проникновением атропина в ЦНС.

Симптомы интоксикации: сухость слизистых, нарушение речи, акта глотания, выраженная тахикардия, повышение температуры тела за счёт уменьшения потоотделения, задержка мочеиспускания, запор, зрачки сильно расширены, фотофобия, головные боли, нарушение ориентации, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации, возможно угнетение дыхания.

Меры помощи: проводят мероприятия по удалению яда из организма (промывание желудка, сифонные клизмы, форсированный диурез). Внутривенно вводят периодически антихолинэстеразные средства (АХЭС), до признаков устранения блокады М-холинорецепторов. Больного помещают в затемнённую комнату, грелки со льдом, обтирание холодной водой, катетеризация мочевого пузыря, мероприятия по поддержанию дыхания.

Комбинированные препараты красавки:

таблетки: «Беллалгин» (+ бензокаин, анальгин, натрия гидрокарбонат)

«Белластезин» (+ бензокаин)

«Беллатаминал» (+ фенобарбитал, эрготамин)

«Бесалол» (+ фенилсалицилат)

суппозитории: «Бетиол» (+ ихтиол)

«Анузол» (+ оксиды и соли висмута, цинка сульфат)

ПЛАТИФИЛЛИН (МНН)

Алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphylloides). Более сильно выражены спазмолитические свойства, миотропное спазмолитическое средство. Применяют при спазмах гладких мышц и сосудов.

Форма выпуска: ампулы, таблетки.

Средства синтетического происхождения:

МЕТАЦИН (МНН: МЕТОЦИНИЯ ЙОДИД)

Четвертичное аммониевое соединение, не проходит через ГЭБ – действует только на периферические холинорецепторы (сильнее атропина).

Применение: при спазмах гладкой мускулатуры, в анестезиологии для уменьшения секреции желез (как бронхолитик), в акушерстве применяют для расслабления матки, сохранения беременности на ранних сроках.

Форма выпуска: таблетки.

МИДРИАЦИЛ (МНН: ТРОПИКАМИД)

ЦИКЛОМЕД (МНН: ЦИКЛОПЕНТОЛАТ)

Применяют в офтальмологии для расширения зрачка в диагностических целях (замена атропину). Действие тропикамида наступает через 15-20 минут, продолжительность до 2-х часов. Действие циклопентолата через 15-30 минут, продолжительность до 12 часов, остаточные эффекты до суток.

Форма выпуска: глазные капли.

СЕЛЕКТИВНЫЕ (ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ) М-ХОЛИНОЛИТИКИ:

ГАСТРОЦЕПИН (МНН: ПИРЕНЗЕПИН)

Преимущественно влияет на М-холинорецепторы желудка.

Применение: язвенная болезнь желудка и 12-пёрстной кишки.

Форма выпуска: таблетки, ампулы.

АТРОВЕНТ (МНН: ИПРАТРОПИЯ БРОМИД)

Преимущественно влияет на М-холинорецепторы бронхов.

Применение: бронхиальная астма.

Форма выпуска: аэрозоль.

БУСКОПАН (МНН: ГИОСЦИНА БУТИЛБРОМИД)

Преимущественно влияет на М-холинорецепторы гладкой мускулатуры.

Применение: почечная, желчная, кишечная колика; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

Форма выпуска: таблетки, суппозитории.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

Ганглиоблокаторы (ГБ) воздействуют на Н-холинорецепторы парасимпатических и симпатических ганглиев, в результате чего тормозится передача возбуждения с преганглионарного на постганглионарное нервное волокно.

ГБ оказывают также воздействие на Н-холинорецепторы каротидного клубочка и мозгового вещества надпочечников.

В общей картине фармакологических эффектов преобладает:

1. Блокада парасимпатических ганглиев: уменьшение моторики ЖКТ, угнетение секреции желез, расширение бронхов, нарушение аккомодации, расширение зрачка, тахикардия, понижение тонуса мочевого пузыря;

2. За счёт блокады Н-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников уменьшается выход катехоламинов в кровь;

3. В результате блокады симпатических ганглиев уменьшается поступление сосудосуживающих импульсов от ЦНС к сосудам, наблюдается понижение АД.

В настоящее время в РФ зарегистрирован единственный препарат:

ПЕНТАМИН (МНН: АЗАМЕТОНИЯ БРОМИД)

Плохо всасывается из ЖКТ, трудно проникает в ЦНС. В организме более активен при парентеральном введении, действие сохраняется около 1-4 часов.

Показания:

1. Нарушение периферического кровообращения (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно);

2. Лечение отёка мозга, отёка лёгких;

3. Гипертонический криз, тяжёлые формы гипертонической болезни, требующие лечения в стационаре.

Побочные эффекты: слабость, головокружение, тахикардия, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, расширение зрачка, ортостатическая гипотония.

При передозировке назначают α-адреномиметики повышающие АД, М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства.

Форма выпуска: ампулы.

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ

Периферические миорелаксанты (МР) или курареподобные средства – вещества, расслабляющие скелетную мускулатуру. Создать такую группу удалось благодаря имеющемуся в некоторых растениях веществу – кураре.

Кураре – смесь сгущенных экстрактов из ядовитых растений родов Strychnos (чилибуха), Chondrodendron и др. Использовался индейцами Америки в качестве стрельного яда. В медицинской практике применяется с середины XX века. В медицинской практике в качестве лекарственных препаратов используют их синтетические аналоги.

Все МР блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетную мышцу. Вещества действуют на уровне постсинаптической мембраны, связываясь с Н-холинорецепторами.

При парентеральном введении МР развивается мышечная слабость с последующим развитием паралича. Вначале выключаются мышцы пальцев рук и ног, глаз, лица, мышцы шеи, конечностей, грудины, брюшной области, межрёберные мышцы. В последнюю очередь – диафрагма, смерть наступает от остановки дыхания.

Большинство препаратов имеют в своём составе четвертичный атом азота и не всасываются из ЖКТ. Применяются во время операций и других экстренных случаях парентерально (ампулы или флаконы с раствором или сухим веществом).

Побочные эффекты:

1. Использование требует осторожности, т.к. возможна остановка дыхания (в крайних случаях подключают к аппарату ИВЛ).

2) Повышенная саливация, потливость, тахикардия, мидриаз, снижение АД, мышечные боли.

АРДУАН (МНН: ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД)

Длительность действия до 1 часа.

НОРКУРОН (МНН: ВЕКУРОНИЯ БРОМИД)

Начало действия через 1-2 минуты, длительность 20-35 минут.

Форма выпуска (обоих препаратов): флаконы (лиофилизат).

РОКУРОНИЯ БРОМИД (МНН)

Начало действия через 1,5 минуты, длительность до 1 часа.

Форма выпуска: флаконы (раствор).

Показания к применению антидеполяризующих миорелаксантов:

Эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной во время операции.

ДИТИЛИН (МНН: СУКСАМЕТОНИЯ ЙОДИД)

ЛИСТЕНОН (МНН: СУКСАМЕТОНИЯ ХЛОРИД)

Длительность действия 8-10 мин. Вводится только в стационаре.

Показания к применению деполяризующих миорелаксантов:

1. Эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной во время операции;

2. Ортопедические процедуры (вправление вывихов, репозиция костных обломков;

3. Эндоскопические процедуры (ларинго-, бронхо-, эзофагоскопия);

4. Лечения симптоматических судорог (столбняк, отравление стрихнином).

Побочные эффекты: мышечные боли, возникающие через несколько часов, после введения препарата.

Форма выпуска: ампулы.

МР применяются только в условиях специализированного стационара при наличии соответствующей аппаратуры для проведения искусственного дыхания и специфических антидотов.

При передозировке МР:

а) Используют антихолинэстеразные средства, которые повышают концентрацию свободного ацетилхолина в области постсинаптической мембраны и вытесняют МР и восстанавливают нервно-мышечную передачу (раствор прозерина).

б) При передозировке солями суксаметония – аппарат искусственного дыхания (ИВЛ) до тех пор, пока не разрушится препарат (8-10 мин). В тяжёлых случаях делают переливание крови. Фармакологического антагониста для дитилина нет. Введение антихолинэстеразных средств усиливает картину отравления.

Препараты ботулотоксина – лекарственные препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. В настоящее время на территории РФ зарегистрированы и обладают всеми разрешительными документами несколько препаратов, самым известным из них является – Ботокс.

Ботокс представляет собой белковый комплекс, получаемый от бактерий Clostridium botulinum. Первый этап действия ботулинического токсина (смертельная доза 0,0004 мкг/кг веса) – специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 минут). Второй этап и третий этап включает проникновение внутрь и блокада высвобождения ацетилхолина из пресинаптической мембраны холинергических нервов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая денервация мышц.

Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается повышенное потоотделение (гипергидроз) на 6-8 месяцев.