Процедуры проведения

Входной контроль качества может быть сплошным или выборочным. Сплошной контроль осуществляют в случаях:

- когда имеется риск выпуска продукции, не соответствующей требованиям спецификаций из-за низкого качества поступающего на предприятие сырья и материалов в условиях отсутствия альтернативного поставщика;

- если у поставщика произошли изменения в технологии, о которых он не уведомил потребителя заранее и которые вызывают опасения в отношения возможного ухудшения качества его продукции;

- когда к производимой продукции предъявляются повышенные требования, а в ее производстве применяется контролируемое сырье (например, при производстве стерильных лекарственных средств, предназначенных для введения в спинномозговую жидкость);

- при обнаружении множественных дефектов в ходе выборочного контроля.

В ряде стран ЕС регуляторные органы зачастую требуют от фармацевтических предприятий проведения сплошного входного контроля активных фармацевтических ингредиентов (субстанций). Такие требования предъявляются, например, регуляторными органами Ирландии в отношении предприятий, расположенных в свободных экономических зонах Дублина и Шеннона. Сплошной входной контроль применяется также в отношении сырья и материалов, предназначенных для производства стерильной продукции.

Выборочный контроль проводят при условии стабильного функционирующего производства в аспекте постоянного и гарантированного соблюдения как качества собственного производства, так и продукции поставщика. При проведении выборочного контроля планы контроля и правила приемки должны соответствовать НД и спецификациям на продукцию.

Отбор проб

При выборочном контроле важнейшее значение имеет репрезентативность выборки при отборе проб. Рекомендуемая ГФ XI формула 0,4 (n)^0,5 является устаревшей. Кроме того, исходя из требований фармакопеи, она должна использоваться только при отборе проб готовой продукции. Практика её повсеместного использования в других случаях отбора проб при выборочном контроле не гарантирует репрезентативность выборки и, следовательно, получение достоверной и объективной информации о качестве продукции в исследуемой серии.

Рассмотрим процедуру, гарантирующую репрезентативность выборки.

Пусть из поставки сырья, содержащей n упаковок сырья одной серии, отбирается произвольно m упаковок, из которых должен быть произведен отбор проб. Каким образом определить число упаковок для отбора пробы, чтобы выборка была репрезентативной? Какова степень доверия результатам, полученным при тестировании отобранных проб? Как тестировать отобранные пробы?

Анализ используемых в настоящее время различных подходов для получения ответов на поставленные вопросы показывает, что наиболее приемлемым является подход, основанный на стандарте MIL-STD-105D(США).В табл.16, табл. 17 приведены данные, позволяющие осуществить выбор необходимого числа m упаковок и оценить качество поставленной партии по результатам тестирования проб, взятых из этих упаковок.

В качестве иллюстрации рассмотрим конкретный пример. Предположим, что поставка состоит из n=160 упаковок. Требуется отобрать и оценить качество поставленной партии сырья по результатам тестирования проб.

Из данных, представленных в табл. 16 следует, что число упаковок, из которых должны отбираться пробы, равно 32, т.е.m=32. Если положительный результат будет получен при тестировании всех 32 проб, то обеспечивается приемлемый уровень качества (под приемлемым уровнем качества (ПУК) понимается процент упаковок с дефектным сырьем), равный 0,4% (см. табл. 17). Если положительный результат будет получен при тестировании 31 пробы из 32 отобранных, уровень качества составит 1,5%. При положительных результатах тестирования 29 проб из 32 обеспечивается уровень качества, равный 4%.

Следовательно, формирование средней пробы из всех отобранных проб и ее тестирование позволяет оценить реально обеспечиваемый уровень качества только в случае положительного результата ее тестирования. В то же время оценка реально обеспечиваемого уровня качества часто является важной на практике, особенно при тестировании упаковочных материалов с нанесенным на них текстом, а также этикеток.

Таблица 16

Соотношение между nи m

Рассмотрим другой случай. Пусть под действием окружающей среды свойство объекта, например, m_sÌM, трансформируется в другое свойство, например, m^п_sÌM^п. Очевидно, что степень различия между свойствами m_s и m^п_s, характеризуемая расстоянием между точками m_s и m^п_s, зависит, в общем случае, от уровня воздействия окружающей среды на часть объекта (пробу). При малом уровне воздействия окружающей среды на часть объекта (пробу) расстояние между точками m_s и m^п_s может быть настолько мало, что принимаемое решение относительно свойства m^п_s будет совпадать со свойством m_s. При большом уровне воздействия окружающей среды на часть объекта (пробу) расстояние между точками m_s и m^п_s может быть настолько велико, что принимаемое решение относительно свойства m^п_s будет принципиально отличаться от свойства m_s.

Поэтому необходимо обеспечить такие условия отбора части изучаемого объекта (пробы), при которых воздействие окружающей среды на некоторые свойства в процессе отбора части изучаемого объекта (пробы) было бы минимально или отсутствовало вообще.

Эти условия, в общем случае, могут быть обеспечены, если отбор проб изучаемого объекта (сырья, полупродукта, готового продукта, воды для инъекций, воздуха окружающей среды и т.п.) будет осуществляться по письменной инструкции (стандартной операционной процедуре) в помещении (боксе) с классом чистоты, более высоким или равным классу чистоты помещения, в котором окружающая среда непосредственно воздействует на объект, а последовательность действий, описанная в инструкции (стандартной операционной процедуре), успешно прошла валидацию. Кроме того, сами процедуры доставки проб в помещения лаборатории контроля качества, где проводится тестирование проб, конструкция этих помещений, а также порядок и условия тестирования также должны исключать или, по крайней мере, существенно снижать воздействие окружающей среды на пробы.

Конечно, в частных случаях, изложенные требования могут быть конкретизированы.

Таблица 17

Данные для оценки поставленной партии сырья

m	ПУК, %
0,010	0,015	0,025	0,040	0,065	0,10	0,15	0,25	0,40	0,65	1,0	1,5	2,5	4,0
	0 1	0 1	0 1

1 2

0 1

1 2

2 3

0 1

1 2

2 3

3 4

0 1

1 2

2 3

3 4

5 6

0 1

1 2

2 3

3 4

5 6

7 8

Примечание:

- в левой части каждого столбца приведено количество образцов из m, которое может не соответствовать требованиям Спецификации, чтобы был обеспечен заданный ПУК;

- применяют первый план под строкой; если объем выборки равен или больше объема партии, то применяют 100% контроль;

-применяют первый план над строкой

Так, например, тестирование пробы на стерильность должно осуществляться в ламинарной кабине, обеспечивающей наиболее высокий класс чистоты применительно к фармацевтическим производствам, а сама ламинарная кабина должна размещаться в помещении более низкого класса чистоты.

В табл.18 в качестве иллюстрации приведены основные возмущающие факторы и способы снижения уровня их воздействия при выполнении процедуры отбора проб сырья.

Таблица 18

Основные возмущающие факторы и способы снижения уровня их воздействия

Работа по входному контролю регламентируется спецификациями на сырье и методы его испытаний; договорами на поставку сырья в соответствии с его качеством и номенклатурой.

Как следует из изложенного, входной контроль качества предусматривает проведение двух самостоятельных процедур: процедуры отбора проб и их доставки в лабораторию контроля качества и процедуру собственно контроля и испытаний в соответствии с требованиями спецификаций.

Порядок проведения

В день поступления на предприятие сырья и материалов, подлежащих входному контролю качества, отдел материально-технического снабжения (склад сырья) письменным извещением информирует об этом группу входного контроля (контролера) ОКК. Следует подчеркнуть, что вновь поступившее сырье и материалы размещается в зоне карантина и идентифицируется соответствующими этикетками: ответственность за эту процедуру несут руководители складской зоны.

Сотрудник группы входного контроля (контролер), получив извещение, расписывается в его получении в «Журнале регистрации извещений», который хранится на складе, подшивает извещение в папку для файлов «Учет извещений», которая хранится в группе входного контроля ОКК, после чего приступает к внешнему осмотру поступившего сырья, определяет правильность его маркировки, оформления сопроводительной документации (аналитический паспорт, сертификат и др.), удостоверяющей качество сырья и комплектность поставки, а также соответствие тары и упаковки требованиям НД. После выполнения указанных процедур сотрудник группы входного контроля производит регистрационные записи в «Журнале входного контроля».

Далее группа контроля (контролер) или по ее заявке сотрудник ЛКК или цеховой лаборатории осуществляет отбор проб в соответствие со стандартной операционной процедурой и требованиями спецификаций. Предварительно проводится подготовка контейнеров с герметичными крышками для отбора проб сырья: осуществление их очистки (при необходимости – стерилизация), на контейнер укрепляется этикетка «Проба для тестирования». Отобранную пробу помещают в тару, обеспечивающую ее сохранность и идентификацию. Факт отбора пробы фиксируют регистрацией в «Карточке складского учета». Затем среднюю пробу делят на две одинаковые части, которые также помещают в тару, обеспечивающую сохранность сырья. Пробы снабжают этикетками входного контроля (могут быть цветными) на которых указывают наименование сырья, поставщика, номер партии (серии), ее массу, дату поступления, дату отбора проб, фамилии с подписями лиц, участвовавших в отборе проб. Упаковки, из которых были отобраны пробы, маркируют этикеткой «Проба отобрана».

Одну из частей отобранной пробы подвергают испытаниям (анализу), вторую опечатывают (пломбируют) и оставляют на хранение. Пробы с образцами активных веществ хранят в надлежащих условиях в течение одного года после истечения срока годности лекарственного средства, в состав которого они входят, но не менее трех лет. Вспомогательные вещества (кроме растворителей, газов и воды) хранят минимально три года. Если анализ сырья выявляет брак, то опечатанную пробу хранят до решения этого вопроса с поставщиком. Пробу, предназначенную для проведения испытаний, регистрируют в «Лабораторном журнале». Лабораторные анализы по входному контролю качества сырья выполняют в возможно короткий срок, не превышающий предусмотренный спецификациями на каждый вид сырья.

На основании результатов входного контроля ОКК делает заключение о соответствии качества сырья требованиям НД и формирует «Отчет об аналитическом контроле», после чего разрешает отделу материально-технического снабжения (складу сырья) передачу одобренного сырья в производство путем формирования «Уведомления о разрешении использования сырья» и укреплением на всех упаковках, содержащих серию проверенного сырья, ярлыка «Разрешено» при положительном результате анализов.

В случае несоответствия качества поступившего сырья требованиям спецификаций, т.е. при отрицательном результате анализов, ОКК формирует «Уведомление о несоответствии требованиям спецификаций» и немедленно информирует об этом факте отдел обеспечения качества (ООК) для проведения расследования и принятия соответствующих мер. На упаковки с серией забракованного сырья укрепляют ярлык «Отбраковано» красного цвета.

На забракованное в процессе входного контроля сырье оформляют акт. Эту процедуру обычно возлагают на комиссию, в которую входят представители заказчика, поставщика и незаинтересованной третьей стороны. Учет забракованной продукции ведется в журнале, оформляемом ОКК.

Ответственность за обеспечение необходимых условий хранения сырья и материалов несет руководство складской зоны. Контроль над соблюдением необходимых условий хранения сырья в соответствии со спецификациями обеспечивается отделом контроля качества.

При неоднократном получении недоброкачественного сырья или при его поставке в крупных размерах, предприятие по результатам входного контроля качества информирует территориальный орган Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии по месту нахождения поставщика и принимает меры по его замене другим поставщиком путем процедуры одобрения.