Прекращение испытания

Длительность КИ планируется исходя из числа участников и ожидаемой частоты исходов, ожидаемого различия между вмешательствами (размера эффекта) и планируемой статистической значимости результата. Можно провести относительно короткое испытание, если включить много участников. Если не запланировать длительности испытания, а просто ожидать, когда различие между сравниваемыми группами станет статистически значимым, то это будет ошибкой. Повторное применение статистических критериев для проверки значимости различий приводит к увеличению вероятности ложноположительных выводов — вероятности обнаружения значимого различия там, где его нет. Это один из вариантов ошибки, возникающей при множественных сравнениях. Проведение испытания до момента, когда его результат станет статистически значимым, будет ошибкой, которую в обыденной жизни люди не допускают: никто не согласится играть на деньги до момента, когда выигрыш у противника будет больше 1000 рублей. Поэтому длительность КИ устанавливается заранее.

В длительных испытаниях правила прекращения КИ устанавливают, поскольку это может быть необходимым для обеспечения безопасности участников и при получении убедительных результатов в пользу одного из изучаемых вмешательств. Принято думать, что после того, как преимущества одного из сравниваемых вмешательств установлены, изменяется ситуация: для участников КИ вмешательства становятся неравными, какими они были в момент начала испытания. Испытание должно быть прекращено и всем участникам предоставлена информация о результатах и доступ к найденному более эффективному вмешательству.

Статистическая оценка результатов испытания.

Риск при лечении плацебо P_пл=А/(А+В)

Риск при лечении изучаемым препаратом Р_лр=С/(С+D)

Абсолютное снижение риска АСР=А/(А+В)-С/(С+D)

Число пациентов, подвергаемых

лечению, на один предотвращенный

неблагоприятный исход ЧПЛП=1/АСР

Относительный риск ОР=[C/(C+D)]/[A/(A+B)]

Снижение относительного риска СОР=1-ОР

Изучение побочных эффектов вмешательств.

Абсолютное повышение риска АПР= С/(С+D)-А/(А+В)

Число пациентов, подвергаемых

лечению, на один вредный исход ЧПЛВ=1/АПР

Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 "Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации"

Для оценки эффективности лекарственного средства используется стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 "Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации" (утв. Минздравом РФ от 29 декабря 1998 г.) Дата введения 1999.01.01

Область применения

Настоящий стандарт устанавливает требования к проведению клинических испытаний лекарственных средств.

Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации (Good Clinical Practice -GCP) представляют собой этический и научный стандарт качества планирования и проведения исследований на человеке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение этих правил служит гарантией достоверности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в соответствии с основополагающими принципами Хельсинкской декларации.

Требования данных Правил должны соблюдаться при проведении клинических испытаний лекарственных средств, результаты которых планируется представить в разрешительные инстанции.

Принципы качественных клинических испытаний (GCP)

• Клинические испытания должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP и действующими нормативными требованиями.
• До начала клинического испытания должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Клиническое испытание может быть начато и продолжено только в случае преобладания ожидаемой пользы над риском.
• Права, безопасность и здоровье испытуемого важнее интересов науки и общества.
• Обоснованием планируемого клинического испытания должны служить данные доклинического и клинического изучения исследуемого препарата.
• Клиническое испытание должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования.
• Клиническое испытание проводится в соответствии с протоколом, заблаговременно утвержденным/одобренным Экспертным Советом/Комитетом по этике.
• Ответственность за оказание медицинской помощи испытуемому может взять на себя только квалифицированный врач.
• Все лица, участвующие в проведении клинического испытания, должны иметь профессиональное образование и опыт, соответствующий поставленным задачам.
• Испытуемый может быть включен в испытание только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования.
• Сбор, обработка и хранение информации, полученной в ходе клинического испытания, должны обеспечивать точное и правильное представление, объяснение и подтверждение данных.
• Документы, позволяющие установить личность испытуемого, должны сохраняться в тайне от неуполномоченных лиц.
• Производство и хранение исследуемого препарата, а также обращение с ним осуществляется в соответствии с Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (Good Manufacturing Practice -GMP). Препарат должен использоваться в соответствии с утвержденным протоколом исследования.

Основные документы необходимые для проведения РКИ:

- протокол исследования и поправки к нему;

- форма письменного информированного согласия и ее последующие редакции;

- материалы для привлечения испытуемых к участию в исследовании (например,

рекламные объявления);

- Брошюра исследователя;

- имеющаяся информацию по безопасности исследуемого препарата;

- информация о выплатах и компенсациях испытуемым;

- curriculum vitae исследователя на настоящий момент и/или другие материалы,

подтверждающие его квалификацию;

- любые другие документы, которые могут потребоваться Экспертному совету/Комитету по этике для исполнения своих обязанностей.

Этические аспекты проведения РКИ:

Согласно Указанию Минздрава РФ от 19 августа 1999 г. N 891-У функции Комитета по этике при Федеральном органе контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств возложены на Национальный этический комитет. Основная задача Экспертного совета/Комитета по этике – защита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопасности. Особое внимание уделяется тем исследованиям, участниками которых могут быть уязвимые испытуемые.

Задача 1.

Пациенты с тяжелым хроническим зудом участвовали в испытании лекарственных препаратов, купирующих зуд. В течение каждой из трех недель в случайной последовательности 48 пациентов получали либо ципрогептадина хлорид, либо тримепразидина тартрат, либо плацебо. Кроме того, в график приема препаратов и плацебо был введен (также в случайном порядке) однонедельный перерыв. Результаты оценивались в отсутствие сведений о принимаемом препарате и представлялись в баллах выраженности зуда: чем выше балл, тем сильнее зуд. Полученные средние значения были следующими: ципрогептадина хлорид – 28 баллов, тримепразидина тартрат – 35 баллов, плацебо – 30 баллов, отсутствие лечения – 50 баллов.

Задание:

1. Сделайте предварительный вывод об эффективности каждого вмешательства.

2. Укажите причины повлиявшие на результат.

Задача 2.

1 – преимущественно специфическое действие;

2 – смешанное действие;

3 – преимущественно неспецифическое действие

А – наркотические средства, антидепрессанты;

Б – средства против зуда, инъекции в триггерные точки;

В – антимикробные средства, антиметаболиты.

Задание:

Установите соответствие.

Задача 3.

При проведении клинического испытания нового антибиотика была произведена выборка больных пневмонией легкой формы течения. Случайным образом были сформированы четыре группы пациентов. В первой группе вмешательство не проводилось, за пациентами второй группы было установлено наблюдение, в третьей группе пациенты получали плацебо, в четвертой – исследуемый препарат. Через неделю была проведена оценка эффективности лечения. Критерием эффективности считалось клиническое улучшение состояния. В первой группе улучшение состояния наблюдалось у 15 % пациентов, во второй – у 23%, в третьей – у 35 %, в четвертой – у 85 %.

Задание:

1. Оцените полученные результаты.

2. Укажите причины, повлиявшие на полученные результаты.

Задача 4.

Задание:

Оцените вклад различных причин в суммарный лечебный эффект и дайте объяснение полученных результатов.

Задача 5.

При проведении клинического испытания двух лекарственных препаратов пациенты делились на группы разными способами. В первом случае пациентов делили по четности номера карты (четные номера – основная группа, нечетные – контрольная), во втором случае по дню недели поступления в стационар (понедельник, среда, пятница, воскресенье – основная, вторник, четверг, суббота – контрольная).

Задание:

1. Оцените правильность организации первого и второго исследования.

2. Дайте рекомендации по проведению рандомизации.

Задача 6.

В крупном исследовании влияния нескольких гиполипидемических препаратов на развитие стенокардии 1103 мужчинам был назначен клофибрат и 2789 мужчинам - плацебо. Летальность за последние 5 лет составляла в среднем 20,0% в группе принимавших клофибрат и 20,9% в группе принимавших плацебо, что указывает на неэффективность препарата.

В то же время было обнаружено, что не все пациенты принимали ле­карство. Был ли клофибрат эффективен у тех, кто действительно принимал препарат? Ответ оказался утвердительным. В экспериментальной группе летальность за последние 5 лет среди пациентов, действительно принимавших клофибрат, составила 11,0% по сравнению с 26,4% у пациентов, не соблюдавших схему лечения (р< 10-5). Летальность среди больных, которые строго выполняли назначения и принимали плацебо также снизилась. В данном случае летальность за последние 5 лет у пациентов действительно принимавших препарат составила 19,3% против 25,3% среди тех, кто не принимал его (р<10-15).

Задание:

1. Оцените полученные результаты.

2. Укажите причины, повлиявшие на результаты.

3. Сделайте предварительный вывод об эффективности препарата.

Задача 7.

Лечение больных СПИДом связано с эмоциями, в част­ности потому, что болезнь поражает молодых людей и неизбежно за­канчивается смертью в течение нескольких лет после появления симптомов. Изучению эффективности методов лечения препятст­вует нарушение обычных процедур рандомизированных испыта­ний, поскольку пациенты пытаются увеличить свои шансы на вы­живание. В ходе рандомизированных испытаний пациенты иногда обмениваются препаратами или получают через "лекарственные клубы" препараты, не используемые в испытании. О таких поступках они не сообщают исследователям, так что эти факторы невозможно учесть при подведении итогов испытания.

Задание:

Определите каким образом такое вмешательство в исследование оказывает влияние на получаемые результаты.

Задача 8.

Оцените правильность организации исследований в следующих случаях. Укажите, каким образом такая организация исследования могла повлиять на полученные результаты.

1. В клиническом испытании нового препарата для снижения уровня триглицеридов крови пациенты были поделены на две группы. Пациенты первой группы получали препарат, во второй группе – плацебо. Пациенты знали свою принадлежность к группе.

2. В клиническом испытании антибиотика у пациентов с пневмонией результат оценивался по изменению рентгенологической картины. Врач, проводивший испытание знал принадлежность пациентов к контрольной или основной группе. При этом улучшение рентгенологической картины врач выявлял раньше у пациентов экспериментальной группы.

3. Было проведено клиническое испытание нового дорогостоящего препарата класса статинов. Статистик, оценивающий результаты знал принадлежность пациентов к контрольной или основной группе. По совместительству статистик работал в фармацевтической компании, заказавшей это исследование.

Задача 9.

В исследовании первичной профилактики сердечно­сосудистых заболеваний было использовано практически идеаль­ное плацебо. Одни участники получали холестирамин (эксперимен­тальная группа), другие - порошок такого же вида, вкуса и запаха - плацебо (контрольная группа). Однако побочные эффекты встреча­лись существенно чаще в экспериментальной группе. В конце пер­вого года испытания у пациентов экспериментальной группы чаще, чем в контрольной, отмечались запоры (39% против 10%), изжога (27% против 10%), отрыжка и метеоризм (27% против 16%), а также тошнота (16% против 8%).

Задание:

Оцените, каким образом данная ситуация может повлиять на полученные результаты.

Задача 10.

Было проведено двойное слепое рандомизированное испытание, чтобы выяснить, предотвращает ли прием пропранолола повторный инфаркт миокарда. После окончания исследова­ния, но до раскрытия кодов, пациентов и медицинский персонал по­просили отгадать, какой препарат принимал пациент. Среди пациентов 79,9% правильно отгадали пропранолол и 57,2% - плацебо. Врачи и медицинские сестры показали такой же результат.

Задание:

Оцените, каким образом данная ситуация может повлиять на полученные результаты

Задача 11.

1) Внутривенные инъекции.

2) Пероральная форма лекарственного средства.

3) Мануальная терапия.

4) Иглорефлексотерапия.

5) Оперативное вмешательство.

Задание:

Определите возможные трудности стандартизации и дозиметрии указанных методов. Дайте обоснование принятого решения.

Задача 12.

При проведении рандомизированного клинического испытания эффективности препарата Арбидол среди детей в возрасте от 2 до 6 лет было сформировано две группы: основная (экспериментальная) группа численностью 143 пациента и контрольная – 151 пациент. Пациенты основной группы получали Арбидол в дозе 0,05 в течение 6 дней, пациенты контрольной группы получали плацебо. Исследование продолжалось в течение 3-х месяцев, после чего проводилась оценка результатов по количеству заболевших гриппом и ОРВИ, а также количество осложненных гриппа и ОРВИ.

В опытной группе заболели 66 пациентов, при этом осложнения наблюдались у 7 пациентов, в контрольной группе заболели 95 пациентов, осложнения были у 20 пациентов.

Задание:

Оцените по представленным данным эффективность препарата Арбидол по показателям (см. Приложение) на предотвращение развития заболевания грипп и ОРВИ и на предотвращение развития осложнений.

Задача13

.

Схема составлена на основании данных, изложенных в публикации «Формалин-инактивированная вакцина гепатита А, Приложение 1. А. Верзбергер и др.Nеw England Jornal of Medicine. 327 (7), 1992)

Задание:

1. Изучите представленную схему и составьте ее заголовок.

2. Укажите, какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования и объясните основные его этапы.

3. Определите цель этого исследования.

4. Укажите, какой или какие показатели (величины, коэффициенты) рассчитываются при такой организации исследования и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

5. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняя достоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования считать абсолютно истинными

Приложение к задаче №12.

Риск при лечении плацебо P_пл=А/(А+В)

Риск при лечении изучаемым препаратом Р_лр=С/(С+D)

Абсолютное снижение риска АСР=А/(А+В)-С/(С+D)

Число пациентов, подвергаемых

лечению, на один предотвращенный

неблагоприятный исход ЧПЛП=1/АСР

Относительный риск ОР=[C/(C+D)]/[A/(A+B)]

Снижение относительного

Диагностические и скрининговые тесты

В результате изучения темы студент должен

Уметь:

• Рассчитывать

- чувствительность и специфичность измерения

- ложноположительные и ложноотрицательные показатели

- прогностическую значимость положительного и отрицательного тестов

- претестовую вероятность и шансы

- посттестовую вероятность и шансы

- отношение правдоподобия (likehood ratio)

Сравнить значения чувствительности и специфичности для определения полезности диагностического теста.

В результате изучения темы студент должен:

Знать:

Понятия диагностического и скринингового теста.

- основную схему испытания диагностического теста.

-понятие и критерии оценки валидности и воспроизводимости теста.

- влияние чувствительности и специфичность влияет на оценку распространенности болезни

- зависимость прогностической значимости теста от распространенности болезни

- разницу между дифференцированной и недифференцированной ошибочной

классификацией

- влияние недифференцированной и дифференцированной ошибочной классификация одной или обеих переменных на оценку показателей заболеваемости в сравниваемых группах

-факторы и показатели валидности для определения полезности скринингового теста - значения показателей валидности для определения полезности диагностического теста

Работа на занятии

1 Понятия диагностического и скринингового теста.

2 Основная схема испытания диагностического теста.

3 Понятие и критерии оценки валидности и воспроизводимости диагностических скрининговых тестов.

- чувствительность и специфичность измерения

- ложноположительные и ложноотрицательные показатели

- прогностическая значимость положительного и отрицательного результата тестов

- претестовая и посттестовая вероятность и шансы

- отношение правдоподобия (likehood ratio)

Выполнение заданий:

1. Расчет показателей чувствительности и специфичности, ложноположительных и ложноотрицательных показателей. Влияние чувствительности и специфичности диагностических тестов на оценку распространенности болезни. (Задание 1)

2. Влияние тестов с разной валидностью на оценку показателей заболеваемости на в сравниваемых группах . (Задания 2 и 3).

3. Оценка критериев валидности для определения полезности скринингового теста. Факторы, влияющие на выбор скринингового теста (Задания 4 и 5).

4 Оценка критериев валидности для определения полезности диагностического теста (задание 6).