Биотрансформация токсичных веществ

Большинство чужеродных органических, а также некоторые неорганические вещества, претерпевают в организме метаболические превращения благодаря катализу внутри- и внеклеточными ферментами. Эти реакции обычно приводят к образованию производных, молекулы которых более полярны, чем у исходных веществ, поэтому они легче выводятся из организма. Все ткани, в том числе клетки печени, почек, кишечника и плаценты, обладают способностью (различной у разных органов) к метаболизму посторонних веществ, но основным местом биотрансформации является печень, и в частности клетки паренхимы.

Биотрансформация катализируется в соответствии с химической структурой чужеродного вещества, ферментами, находящимися в различных компонентах клетки (растворимая фракция цитоплазмы, эндоплазматическая сеть, митохондрии, лизосомы, ядро и т. д.). Многие реакции катализируются ферментами гладкой эндоплазматической сети (микросомы).

При биотрансформации, претерпеваемой чужеродными веществами в организме, могут быть выделены реакции двух типов:

1) реакции фазы I, в основном окисление, восстановление и гидролиз;

2) реакции фазы II, представляющие собой биосинтетические реакции конденсации, с помощью которых чужеродные вещества или их метаболиты, образующиеся по реакциям фазы I, соединяются с эндогенными субстратами.

Сами реакции фазы I могут быть, в свою очередь, разделены на два подкласса: катализируемые микросомными ферментами (ферментами эндоплазматической сети) и немикросомными ферментами.

Для реакций микросомального окисления нужны молекулярный кислород и электроны. Один из атомов молекулы О₂ включается в чужеродное вещество, а другой восстанавливается с образованием молекулы воды. По этой причине ферменты, катализирующие эти реакции, известны как монооксигеназы (МО) или оксидазы смешанной функции.

Немикросомальное окисление может катализироваться ферментами, присутствующими в митохондриях, растворимой фракции цитоплазмы или в плазме.

Примером может служить окисление первичных аминов в альдегиды аминоксидазой:

RСН₂ NН₂ → RСН═NН → RСНО + NН₃.

первичный амин альдегид

В микросомальной фракции гепатоцитов содержатся ферменты, не только окисляющие, но и восстанавливающие чужеродные органические соединения.

Ароматические нитросоединения восстанавливаются в амины с промежуточным образованием гидроксиаминов с помощью микросомных ферментов в присутствии НАДФ в отсутствие кислорода.

Реакции восстановления, катализируемые немикросомными ферментами, включают:

- восстановление дисульфидов в меркаптаны;

- восстановление гидроксамовых кислот в амиды;

- восстановление N-оксидов в амины;

- дегидроксилирование ароматических или алифатических гидрокси-производных.

Конденсация чужеродных веществ или их метаболитов с различными эндогенными субстратами обычно дает более полярные производные, которые легко выводятся из организма с мочой или желчью.

Существуют также метаболические превращения, которые не могут быть отнесены ни к одному из вышеуказанных классов, например, раскрытие колец гетероциклических соединений или, наоборот, циклизация каких-нибудь веществ. Одни и те же химические соединения могут претерпевать различные метаболические превращения – как параллельно, так и последовательно. Пути превращения чужеродных веществ в организме сильно не схожи у различных лиц, а с течением времени изменяются и у одного и того же индивидуума. На метаболическую способность организма влияют генетические, физиопатологические а также различные экзогенные факторы.

К сожалению, сведения о метаболизме большого количества соединений недостаточны. Пути метаболизма токсичных веществ приходится изучать в основном на животных. Сложная природа видовых различий в метаболизме чрезвычайно затрудняет интерпретацию экспериментальных результатов, а возможность их использования для оценки метаболизма у человека очень ограничена.