Вирусный гепатит В.

Этиология и патогенез. Вирус ГВ (HBV) содержит ДНК, относится к семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчивостью во внешней среде, к воздействию различных химических и физических факторов. При комнатной температуре сохраняется в течение 3 мес, в холодильнике - 6 мес, в высушенной плазме или в замороженном виде -годами. Инактивация возбудителя гепатита В в 1 -2% р-ре хлорамина наступает лишь через 2 ч, а в 1,5% р-рс формалипа - через 7 суток. При автоклавировапии он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром (160 °С) - через 2 часа.

Возбудитель ГВ выявляется в трех морфологических разновидностях: в виде мелких сферических частиц диаметром 18-22 им, трубчатых частиц диаметром около 20 мм, длиной до 200 им и частиц Дейна диаметром около 42 им. Частица Дейна имеет двойную оболочку, ядро с двунитчатой циркулярной ДНК и обладает полимеразной активностью. Некоторые из этих частиц не содержат ДНК. Принято считать, что «полные» частицы Дейна являются полноценным HBV.

Вирус ГВ состоит из нескольких антигенов, что отражает его сложную структуру. В организме зараженных с разной частотой и на разных этапах инфекционного процесса могут быть выявлены поверхностный антиген - HBsAg, сердцевинный - HBeAg, антиген инфекционно-сти - Н BeAg, антитела к ним, а также вирусоснецифическая ДН К. Все антигены вируса и соответствующие им антитела могут служить индикаторами различных стадий инфекционного процесса (приложение 1).

Наружная липопротеиновая оболочка вируса представлена HBsAg, который обнаруживается в сыворотке крови спустя 4-6 недель после заражения, еще в инкубационном периоде (за 25-30 дней до пояления клинических признаков), а также в преджелтушпом и на протяжении всего острого периода гепатита. У большинства больных он исчезает в периоде реконвалесцеиции, однако у отдельных пациентов HBsAg продолжает обнаруживаться в крови месяцы и даже годы после начала заболевания.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg. Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3-4 месяца. Выявление анти-HBs рассматривают как один из критериев развития ностинфекнионного про-тективного иммунитета и выздоровления после острого ГВ.

HBeAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничивает возможности внедрения этого теста диагностики в практику. Антитела к сердцевинному антигену (анти-НВс IgM) появляются при остром ГВ еще до желтухи или в первые дни разгара болезни. Они циркулируют в крови до 3-5 месяцев. Обнаружение анти-НВс IgM является для клиницистов наиболее важным подтверждением наличия у больного острого ГВ. Анти-НВс IgG обычно обнаруживаются практически в те же сроки, или несколько позже, но сохраняются продолжительное время.

НBсAg появляется у больного ГВ почти одновременное HBsAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной активности. Наличие в сыворотке крови HBeAg, ДНК HBV являются показателями активной репродукции (репликации) вируса и степени остроты инфекционною процесса. Антитела к антигену инфекционности (анти-НВе) начинают появляться при исчезновении HBeAg. Значительное снижение НBсAg, ДНК HBV и появление анти-НВс указывают на вероятность доброкачественного течения патологического процесса. Длительная циркуляция в крови HBсAg и HBsAg, высокое содержание ДНК HBV свидетельствуют о затяжном течении инфекционного процесса и угрозе хронизации заболевания.

Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отличий от патогенеза ГА. Возбудитель внедряется в организм, как правило, парентеральным, а также половым, анте-, пери- или постнатальным и еще реже гемоперкутанным путями, что обеспечивает его прямой гематогенный занос в печень. Другим существенным отличием ГВ является механизм поражения гепатоцитов. Вирусу не свойственно прямое повреждающее дей-сгпие на клетки. Цитолиз гепатоцитов осуществляется цитотоксически-мн Т-лимфоцитами с момента распознавания ими антигенов вируса, локализованных в гепатоцитах. При этом адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекционного процесса, соответствует развитие типичного клинически манифестного острого ГВ циклического течения с полным выздоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от HBV. Инфекционный процесс приобретает прогредиентное течение с длительным псрсистированием вируса и угрозой хронизации.

Клиника. Инкубационный период продолжается от 42 до 180 дней, в среднем 60 - 120 дней.

Начальный (преджелтушиый) период. Заболевание в 50-55% случаев начинается с признаков смешанного варианта преджелтушного периода обычно без значительного повышения температуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические проявления выражены умеренно. У 30-35% больных наблюдается артралгический вариант начального периода, особенностью которого является усиление болей в крупных суставах но ночам и в утренние часы. У 10-12% больных могут появляться уртикарные высыпания на коже, сохраняющиеся 1-2 дня и сопровождающиеся эозинофилией в периферической крови. В 5-7% случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, аиктерич-ность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми клиническими проявлениями заболевания. Начальный период болезни длится 7-14 дней и более, однако при заражениях, связанных с переливанием крови, он может быть короче.

Желтушный период обычно продолжается 3-4 недели и характеризуется выраженностью и стойкостью клинических проявлений. Отмечаются более выраженная и продолжительная болезненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье. Сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорексии. Нередки тошнота и даже рвота. Часто (почти в 20%) случаев) отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило, отмечается увеличение селезенки. Могут быть положительными желчепузырные симптомы.

В периферической крови чаще выявляется лейкопения с лимфо- и моноцитозом, иногда - с плазматической реакцией. СОЭ снижена до 2-4 мм/час, в периоде реконвалесцснции может ускоряться до 18-24мм/час с последующей нормализацией при отсутствии осложнений.

Гипербилирубинемия - более выраженная и стойкая, чем при ГА, особенно на 2-3 неделе желтушного периода. Как правило, наблюдается достаточно манифестированное повышение активности аминот-раисфераз в сыворотке крови при снижении сулемового теста и нро-тромбинового индекса.

При тяжелом течении очень важны своевременное выявление и комплексная оценка признаков нарастания печеночной недостаточности и прогрессирования некротических процессов в печени:

- усиление общей мышечной слабости, головокружение, апатия, анорсксия, тошнота, учащение рвоты, появление немотивированного возбуждения, нарушения памяти;

- прогрессирующее увеличение желтушной окраски кожи;

- уменьшение размеров печени, усиление болезненности ее края;

- появление геморрагического синдрома (петехиальная сыпь на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах инъекций, «дегтеоб-разный» стул, рвота с примесью крови);

- появление отечно-асцитического синдрома (отеки на стопах и нижней трети голеней, асцит);

- возникновение лихорадки, тахикардии, нейтрофильного лейкоцитоза;

- увеличение содержания общего билирубина в сыворотке крови при нарастании его непрямой фракции;

- уменьшение содержания холестерина ниже 2,6 ммоль/л, коэффициента эстерификации ниже 0,2, сулемового титра менее 1,2.

Особенно информативны выраженные изменения коагулограммы - удлинение времени рекальцификации и времени образования сгустка крови, снижение толерантности плазмы к гепарину, снижение протромбинового индекса ниже 50%, количества тромбоцитов - ниже 100х10/л.

Усиление дистрофических и воспалительных изменений в печени могут привести к ее острому или подострому некрозу с острой печеночной недостаточностью, которая клинически выражается синдромом острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ).

Выделяют три стадии острой печеночной недостаточности: первую и вторую, относящихся к прекоме, третью - кому (таблица 2).

Первая стадия (ОПЭ-1) характеризуется относительно незначительными нарушениями психики и сознания. Нарастают астения и адинамия. Настроение неустойчивое, апатия сменяется эйфорией. Поведение больных становится неадекватным, часто агрессивным. Они бурно реагируют на болевые раздражения (в том числе и на инъекции), а затем погружаются в дремоту. Больных беспокоят чувство тоски, тревоги, головокружения даже в горизонтальном положении. Изо рта улавливается «печеночный запах». Наблюдается зевота, повторная рвота. Важным приз! икомпрекомы 1 является нарастающая сопливость днем. Эти признаки выявляются на фоне усиления желтушности кожи, сокращения размеров печени, геморрагического синдрома, ухудшения лабораторных показателей.

Чрезвычайно важно у больных тяжелыми формами вирусного гепатита своевременно выявлять снижение протромбинового индекса и еще нерезко выраженные нарушения психической деятельности, которые могут быть первыми предвестниками надвигающейся энцефалопатии.

Для этой цели используются такие простые тесты, как «проба письма» и «проба счета». При первом учитываются изменения почерка больного при попытке написать что-нибудь или невозможность правильно нарисовать какую-либо геометрическую фигуру (круг, звезду, квадрат и т.п.). «Пробы счета» выявляют ошибки при последовательном вычитании, например, от 300 какой-нибудь однозначной цифры (7,8,9).

Таблица 2. СТАДИИ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Во второй стадии (ОПЭ-П) периоды возбуждения становятся менее продолжителы 1ыми и все чаще сменяются сопорозным состоянием, из которых больных еще можно вывесги окриком или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезориентирован во времени и пространстве, глотательный и роговичный рефлексы сохранены. Появляются мышечные подергивания и характерный «хлопающий» тремор кистей, напоминающий ритмичные взмахи крыльев птицы. Брадикардия сменяется тахикардией. Нередко повышается температура тела. Нарастает кровоточивость, у некоторых больных появляются рвота «кофейной гущей», а также черный «дегтеобразный» стул. Сопорозное состояние постепенно углубляется, переходя в кому. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются тета-волны на фонe замедления альфа-ритма. Третья стадия (ОНЭ-111) отличается от предыдущей нарушением словесного контакта, утратой адекватной реакции на боль. Выявляются патологические рефлексы (Бабинского, клонус стопы и др.), симптомы орального автоматизма (хоботковый, Маринеску-Радовичи и др.). Дефекация и мочеиспускание становятся непроизвольными.

С углублением комы (ОПЭ-IV) наступает полная потеря реакции на все виды раздражителей, в т.ч. и на болевые. Арефлексия. Появляется симптом «плавающих глазных яблок», исчезает «хлопающий тремор». В терминальной стадии зрачки расширены и не реагируют па свет. Нарушения биохимических показателей крови и, особенно, коагулограммы весьма отчетливы, но они лишь дополняют яркую клиническую симптоматику, которая сама по себе достаточна для проведения градации ОПЭ.

Условно выделяется ранняя и поздняя печеночная кома. Ранняя развивается в первые 10-14 дней болезни, поздняя - позже 14 дня.

Желтушный период вирусного гепатита В характеризуется длительностью и стойкостью симптомов болезни. Нормализация активности аминот-рансфераз, как правило, при легкой форме происходит к 30-35-му дню болезни, при среднетяжелой - к 40-50-му, при тяжелой форме - 60-65-му дню.

При вирусном гепатите с холестатическим синдромом на фоне интенсивного цитолиза гепатоцитов (высокая активность аминотран-сфераз, диспротеинемия, положительная тимоловая проба, низкие цифры протромбинового индекса) в разгаре желтушного периода появляются признаки холеетаза (зуд кожи, выраженная гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП, увеличение в крови желчных кислот, фосфолинидов, бета-липопротеидов, холестерина). В редких случаях (как правило, у больных пожилого возраста) при ГВ развивается холсстатическая форма, для которой характерен выраженный синдром холеетаза при отсутствии или слабой выраженности цитолитического синдрома.

При затяжных формах ГВ клинико-биохимические проявления разгара заболевания и особенно периода обратного его развития длительные - от 3 до 6 месяцев. Эти формы могут быть предстадией хронического гепатита. Установлено, что циркуляция в крови стабильно высоких титров HBeAg более 1 месяца характеризует прогредиентное течение ГВ, а более 1,5-2 месяцев прогонозирует вероятность хронизации.

Период рсконкилесцснции. В связи с возможной хронизацией инфекционного процесса решение вопроса о выздоровлении после ГВ зависит от полноты и тщательности клинико-биохимического и серологического (вирусологического) обследования. Так, к моменту выписки из госпиталя клиническое выздоровление, нормализация биохимических показателей и исчезновение маркеров активной вирусной репликации наступает лишь у 75-90% реконвалесцентов, у остальных наблюдаются различные клинико-лабораторные изменения, выявление которых зависит от качества клинического обследования, набора применяемых лабораторных тестов и правильности их оценки.

Вирусный гепатит D

Этиология и патогенез. Вирусный гепатит D вызывается РНК-содер-жащими вирусами (HDV) генотипов I, II, III. В России преобладает I генотип. Они способны к репликации только в присутствии вируса ГВ, встраиваясь в его внешнюю оболочку. Таким образом, полноценный возбудитель ГО состоит из внутреннего антигена - собственно вируса FD - и его внешней оболочки, - состоящей из поверхностного антигена (HBsAg) ГВ. Поэтому ГО встречается только у лиц, инфицированных возбудителем ГВ. Заражение может произойти одновременно обоими возбудителями с развитием HBV/HDV-коинфекции (микст-гепатит B+D) или в случаях инфицироваиия возбудителем FD лиц с HBV-инфекцией с возникновением HDV/HBV-суперинфекции (гепатит D).

Заражение возможно при переливании крови, ее препаратов, при инокуляции контаминированной крови во время парентеральных вмешательств, а также половым путем. Основной особенностью патогенеза HDV-инфскции является ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV приводит к подавлению репродукции HBV. Разной является и характеристика повреждающего действия. При FD, в отличие от ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса.

Клиника. Острый гепатит чаще всего развивается при HBV/HDV-коинфекции. Инкубационный период при этом составляет 20-40 дней. По сравнению с острым ГВ заболевание отличается более высокой и более длительной лихорадочной реакцией, более частым появлением полиморфной сыпи, суставных болей, увеличением селезенки, двухволновым течением болезни. Для микст-гепатита B+D в основном характерна циклическая среднетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением. Прогредиентное течение наблюдается у немногих больных.

Соответственно, угроза хронизации возникает примерно с той же частотой, что и при остром ГВ.

При HDV/HBV-суперинфекции клинически манифестный острый гепатит наблюдается намного реже, чем при коинфекции. Однако, если данная форма имеет место, то часто отмечаются тяжелые и фульми-нантные формы заболевания с резко выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим и, нередко, отечно-асцитическим синдромами, болями в области правого подреберья, с повторными волнами обострения, иногда превышающими по тяжести первую. В части случаев происходит лишь повышение активности аминотрансфераз без клинических проявлений. Диагноз устанавливается только при обнаружении в сыворотке крови соответствующих маркеров гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-HDV IgM и/или РНК HDV).

Вирусный гепатит С

Этиология и патогенез. Вирусный гепатит С - заболевание, сходное по эпидемиологическим признакам с ГВ, однако протекающее более легко и отличающееся при желтушных формах сравнительно быстрым обратным развитием болезни. Чаще встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы ГС, которые переносятся без стационарного лечения, однако в 70-80% случаев переходят в хронический гепатит и у 20-30%) больных - в цирроз печени.

Возбудитель ГС (HCV) - однонитчатый РНК-вирус размерами 50-70 им, имеет липидорастворимую оболочку, что позволяет отнести его к семейству флавивирусов. Геном HCV кодирует структурные (С, Е1, H2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К каждому из этих белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабельность их соотношения определяет наличие ряда серотипов. Они не обладают вируснейтрализующими свойствами, особенно у лиц с хроническим течением ГС.

Важной особенностью возбудителя ГС является его генетическая неоднородность. Считается, что для целей клинической практики необходимо различать 5 субтипов HCV: la, 1в, 2а, 2в и 3а. В Европейской части России преобладают 1в и 3а генотипы HCV.

ГС с полным основанием можно назвать «гепатитом наркоманов», заражение также происходит при гемотрансфузиях, парентеральных вмешательствах. Меньшее значение имеют половой и другие, более характерные для ГВ, пути передачи. Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. Принято считать, что HCV, в отличие от HBV, обладает прямым цитопатическим действием, вызывающим цитолиз печеночных клеток. При этом высокая изменчивость вируса (подобно ВИЧ) и его слабая иммуногенность приводят к «ускользанию» возбудителя из-под иммунного надзора, что и объясняет частое формирование хронического гепатита.

Клиника. Инкубационный период продолжается от 20 до 150, в среднем - 40-50 дней. Считается, что, несмотря на относительно слабую выраженность симптомов или даже при отсутствии клинических проявлений болезни, течение ГС растягивается на многие годы по типу так называемых медленных инфекций и делится на 3 последовательные фазы: острую, латентную и реактивации. В таких случаях острая фаза, как правило, остается нераспознанной, т.к. патологический процесс обычно протекает латентно (субклинические, инаппарантные формы). Она может быть диагностирована лишь по повышению активности АлАТ, положительным результатам исследований на РНК HCV, несколько реже анти-HCV IgM, IgG и при отсутствии антител к неструктурному белку NS4, которые обычно появляются значительно позже, когда патологический процесс переходит в хроническую форму.

Для безжелтушных и начального периода желтушных (встречаются значительно реже) форм ГС характерны астеновегетативный и диспепсический синдромы. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Жалобы большей частью выражены нерезко. В желтушном периоде признаки общей интоксикации незначительны. Проявления желтухи, как правило, минимальны (субиктеричность склер и слизистых неба, легкое окрашивание кожи, транзиторные холурия и ахолия), может быть выявлено слабо выраженное увеличение печени. Клинически манифестный острый ГС протекает преимущественно (в 75-85% случаев) в легкой, реже -в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточность (энцефалопатия) развивается крайне редко.

Микст-гепатиты

Микст-гепатиты с наибольшей частотой регистрируются у лиц, использующих внутривенное введение наркотиков. Вот почему микст-инфекция преимущественно регистрируется у пациентов молодого возраста. В первую очередь это касается сочетания ГВ и ГС. Клинико-лабораторные и эпидемиологические данные у большей части больных свидетельствуют о наслоении ГВ на предшествующий ГС или о сочетанном заражении. В последнем случае клинически нередко наблюдаются две волны, первая из которых определяется развитием HCV-инфекции с более коротким инкубационным периодом, а вторая, как правило, протекающая тяжелее - развитием HBV-ипфекции с более длительной инкубацией. В остальных случаях клинические проявления при микст-гепатите в основном соответствуют HBV-моноинфек-ции. Частота хронизации при остром микст-гепатите В+С и остром ГС приблизительно одинаковая. У небольшой части больных могут выявляться и маркеры HDV-инфекции. Такой «тройной» микст-гепатит в острую фазу рассматривают как потенциально тяжелое заболевание, которое также обусловливает частую хронизацию.

Заражение ГА в основном происходит при уже развившихся хронических гепатитах В, С и D. При этом ГА, в отличие от HAV-моноин-фекции, протекает тяжелее. Сочетание острого ГА и острых парентеральных гепатитов (В, С, D) отмечается крайне редко.