Сульфаниламиды и триметоприм.

Сульфаниламиды относятся к бактериостатическим препаратам, действие которых проявляется в нарушении метаболиз­ма фолиевой кислоты у бактерий. Обычно они подразделяются на сульфаниламиды кратковременного, промежуточного и длительного действия, ограниченного воздействия на желудочно-кишечный тракт и местного действия. Сульфанила­миды подавляют рост ряда грамположительных бактерий и представителей энте­робактерии, в том числе кишечной палочки, клебсиелл и протея. Они активны и в отношении гемоглобинофильной палочки, но не действуют на синегнойную. •Основная проблема, связанная с сульфаниламидами, заключается в том, что бактерии быстро приобретают устойчивость к ним в связи с опосредованной плазмидами продукцией неполноценных ферментов. В большинстве случаев их назначают для приема внутрь, хотя сульфаметоксазол можно вводить внутривенно. Сульфаниламиды быстро абсорбируются в тонком кишечнике и желудке, распространяются по всему организму и проникают в спинномозговую, сино­виальную, плевральную и перитонеальную жидкости в концентрациях примерно 80% от уровня в сыворотке. Они метаболизируются в печени путем ацетилирования и глюкоронизирования, из организма выделяются с помощью механизма клубочковой фильтрации с частичной реабсорбцией и канальцевой секрецией. Сульфаниламиды значительно различаются по способности связываться с белка­ми, величине периода полураспада, метаболизму и растворимости.

Одна из основных причин, обусловивших снижение частоты их использования в клинике, заключается в том, что они вызывают большое число серьезных по­бочных реакций. К ним относятся кожные высыпания, появляющиеся у 3—5% лиц, лихорадка, желтуха, сывороточный синдром и острый гемолиз у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Они могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению и лейкопению. Сульфаниламиды нельзя назначать женщине в последний месяц беременности, так как они проникают через пла­центу, вытесняют билирубин из альбумина и увеличивают риск развития ядерной желтухи. Препараты длительного действия могут вызывать приводящие к смерти реакции гиперчувствительности, например у больных малярией. Связываясь с альбуминами, Сульфаниламиды могут вытеснять такие препараты, как варфарин, метотрексат и гипогликемические средства, в частности хлорпропамид. Их кон­центрация в крови увеличивается при одновременном приеме индометацина, салицилатов и пробенецида. Некроз почечных канальцев в результате отложения кристаллов сульфаниламидов в настоящее время встречается редко.

При лечении сульфадиазином, наиболее активным из сульфаниламидов, в крови и спинномозговой жидкости создаются самые высокие его концентрации, однако он чаще вызывает кристаллурию и потому вместо него обычно применяют сульфизоксазол и сульфаметоксазол. Практикуется лечение сочетанием этих трех сульфаниламидов при токсоплазмозе. Следует избегать применения препаратов длительного действия, с которыми сопряжен риск развития тяжелой многоформной эритемы. Сульфаниламидные препараты местного действия (сульфадиазин или мафенид) заметно уменьшают количество бактерий в ожоговых струпах.

Триметоприм (2,4-диаминопиримидин) представляет собой ингибитор дигидрофолатредуктазы. Он проявляет активность в отношении большинства грампо­ложительных кокков и грамотрицательных палочек, за исключением синегнойной и бактероидов, относительно слабую активность в отношении нейссерий, хламидий и нокардий. Устойчивость к триметоприму развивается очень медленно. Однако в Дальневосточном регионе некоторые штаммы сальмонелл и шигелл приобрели устойчивость к нему, а от больных, проживающих в странах Цент­ральной Америки, были выделены токсигенные штаммы кишечной палочки, ока­завшиеся устойчивыми к триметоприму и к его сочетанию с сульфаметоксазолом (бактрим).

Триметоприм применяется как сам по себе, так и в составе форсированной комбинированной лекарственной формы: одна часть триметоприма и пять частей сульфаметоксазола (бактрим). Последнюю форму можно вводить внутривенно. Подобно сульфаниламидам, триметоприм легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Большая часть препарата выводится из организма с мочой с помощью канальцевой секреции; период его полураспада в сыворотке у здоро­вых составляет 9—11 ч. Больным с клиренсом креатинина более 30 мл/мин бакт­рим назначают, как правило, в обычных дозах, а при клиренсе креатинина 15—30 мл/мин его назначают в половинной дозе. При лечении триметопримом могут наступить лихорадочное состояние, появиться кожная сыпь, угнетается функция лейкоцитов и тромбоцитов. Этих осложнений можно избежать при одновременном введении фолиевой кислоты. При лечении бактримом может раз­виться псевдомембранозный энтероколит.

Бактрим эффективен при инфекциях мочевых путей, бактериальных обострениях хронического бронхита и желудочно-кишечных инфекциях, вызванных сальмонеллами, шигеллами и токсигенными штаммами кишечной палочки. Три­метоприм эффективен также при гонорее. Большие дозы бактрима назначают для внутривенного введения или приема внутрь для лечения больных с инфек­циями, обусловленными пневмоцистами. Бактрим с успехом используется в ка­честве профилактического средства у детей с нейтропенией и хроническими гранулематозными заболеваниями. Препарат приобретает особую ценность в профи­лактике рецидивирующей бактериурии у женщин с рецидивирующими инфек­циями мочевых путей.

Хинолоны

Синтезированы химическим путем. К ним относятся налидиксовая кислота, подавляющая рост грамотрицательных бактерий, и в меньшей степени грамположительных микроорганизмов. Ее назначают в основном для лечения больных с инфекциями мочевых путей. Налидиксовая кислота — это нафтиридиновое производное, тогда как новые хинолоны, примерно в тысячу раз более активные, представляют собой истинные хинолоновые соединения. Все они свя­зываются с ферментом ДНК-гиразой, участвующим в образовании новых молекул ДНК.

Эти соединения можно объединить в группы. Налидиксовая и оксолиновая кислоты и циноксацин подавляют рост большинства штаммов кишечной палочки, Р. mirabilis, клебсиелл и энтеробактерии в концентрациях, легко достигаемых в моче. Псевдомонас и большинство грамположительных микроорганизмов, золотистый стафилококк, пневмококк и энтеробактерии устойчивы к ним. Между этими тремя препаратами существует перекрестная устойчивость. Их назначают для приема внутрь, они почти полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, расщепляются в печени на биологически активные и неактивные соединения, которые выводятся почками. Наибольшие трудности при применении этих препаратов заключаются в быстром развитии лекарственной устойчивости к ним; именно в связи с этим обстоятельством их не считают высокоэффектив­ными при инфекциях мочевых путей.

Новые карбоксифторхинолоны, такие как норфлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин, отличаются от упомянутых более широким спектром противобактериального действия. В концентрациях менее 1 мкг/мл они подавляют рост фактически всех энтеробактерии. Кроме того, они обладают различной активностью в отношении псевдомонаса. Например, ципрофлоксацин высокоактивен в отношении синегнойной палочки и других видов этого микроорганизма, поскольку подавляет рост штаммов, устойчивых к b-лактамовым и аминогликозидным антибиотикам. Препараты этой группы действуют также на гемоглобинофильную палочку, Branhamella и устойчивые к метициллину стафилококки. Они менее активны в отношении пневмококков и обычно только в больших концентрациях подавляют рост бактероидов и многих видов клостридий.

Эти препараты различаются по способности к всасыванию после приема внутрь. Офлоксацин и эноксацин абсорбируются быстрее, чем норфлоксацин и ципрофлоксацин. Абсорбция заметно снижается в присутствии антацидных соединений, но не Н-2-блокирующих средств. Они широко распространяются по организму и метаболизируются в печени до активных и неактивных про­дуктов. Большинство из этих продуктов метаболизма выводятся из организма через мочевые пути и аккумулируются в организме при снижении функции печени. Известно, что хинолоны проникают в спинномозговую жидкость в кон­центрациях, действующих на палочку инфлюэнцы, менингококки и энтеробактерии, но не на пневмококки. В больших концентрациях препараты накапливаются в костной ткани и при экспериментальном остеомиелите более эффективны, чем аминогликозиды. Некоторые из них применяются в клиниках Европы и Япо­нии, но в клиниках США в настоящее время не применяется ни один из них. Препараты этой группы назначают при инфекциях мочевых путей, органов дыхания, желудочно-кишечных заболеваниях, вызванных сальмонеллами, шигеллами, патогенными кишечными палочками и кампилобактерйями. Они эффек­тивны при остеомиелите и кожных инфекциях. Ципрофлоксацин высокоактивен в отношении инфекций, вызванных псевдомонасом, в том числе инфекций у боль­ных муковисцидозом.

Токсические и побочные реакции на эти препараты встречаются очень редко. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой, рвотой и иногда диареей. В некоторых случаях появляются неспе­цифические сыпи и крапивница. Их неблагоприятное воздействие на орган зрения заключается в снижении визуального и цветового восприятия, что обра­тимо после отмены препарата. Со стороны центральной нервной системы по­бочные реакции на налидиксовую кислоту включают в себя головные боли, головокружения, припадки и психозы, но при применении 4-хинолонов эти реак­ции не развиваются. Следует отметить, что точно роль этих соединений в химио­терапии инфекций пока еще не установлена. Однако оказалось, что они обнадеживающи при инфекциях, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью.