ФАРМАЦИЯ В НОВОЕ И НОВЕЙШЕЕ ВРЕМЯ

Великие открытия конца XVIII- начала XIX веков и их влияние на развитие фармации:

Середина 17-го в. в Европе характеризовалась значительным развитием производства на базе формирующихся капиталистических отношений. Под влиянием расширяющихся промышленных нужд развивались и естественные науки. Их развитие оказывало влияние на европейскую медицину и фармацию. Крупнейшие открытия были сделаны в новое время в области медицины. Так, Мигель Сервет (1511 - 1553 гг.) и Уильям Гарвей (1578 - 1657 гг.) открыли законы кровообращения. Благодаря введению в исследовательскую практику микроскопического метода быстрое развитие получила сравнительная анатомия. Передовые врачи уже в начале 17-го в. использовали достижения физики в интересах лечения людей (термометр для измерения температуры тела, прибор для измерения пульса). В науке стали использоваться экспериментально-механические и математические методы. Представители ятромеханики выполнили ряд ценных исследований, из которых наибольшее значение имело экспериментальное изучение различных движений тела.

Основополагающую роль в развитии химии 17-го - 18-го столетий суждено было сыграть английскому ученому Роберту Бойлю (1627 - 1691 гг.). Бойль отверг учение алхимиков о трех началах - сере, ртути, соли и учение о четырех элементах, существовавшее две тысячи лет. Он показал, что нагревание не только может вызвать разложение вещества, но и его связывание или вовсе не оказывает воздействия. Согласно его определению, элементы суть «первоначальные и простые, вполне не смешанные тела, которые не составлены друг из друга, но представляют собой те составные части, из которых составлены все так называемые смешанные тела и на которые последние могут быть в конце концов разложены». Бойль ввел в науку представления о первичных корпускулах (от лат. «корпускулум» - тельце, обобщенное название частиц материи) как элементах и вторичных корпускулах как сложных телах.

Для фармации представляют особый интерес химико-аналитические исследования Бойля. При проведении качественного анализа ученый применял различные реактивы и судил о присутствии веществ по явлениям осаждения, форме осадков, их цвету. Ученый получил множество настоев из растений. Одни из них изменяли цвет только под действием кислот, другие - под действием щелочей. Бумага, пропитанная этим настоем, а затем высушенная, при погружении в испытуемый раствор меняла свой цвет, показывая, кислотный это раствор или щелочной. Это вещество Бойль назвал индикатором.

Многолетние исследования Бойля подтвердили, что действием на вещества теми или иными реактивами они могут разлагаться на более простые соединения. Процессы разложения веществ и определение полученных продуктов с помощью характерных реакций Бойль назвал анализом. Этот новый метод работы дал толчок развитию аналитической химии. Сделанные Бойлем открытия и теоретические обобщения, введение в химию экспериментального метода привели к становлению научной химии.

В Новое время была сформулирована теория флогистона, объяснявшая процесс горения тем, что вещества содержат некую составную часть, именуемую флогистоном, которую они якобы теряют при горении. Теория флогистона получила в Европе широкое распространение и содействовала дальнейшему развитию химии, что благоприятно влияло и на фармацию. Автором теории флогистона считается известный немецкий врач и химик Георг Эрнст Шталь (1659 - 1734 гг.). Тем не менее, самым знаменитым среди многочисленных последователей этой теории является шведский аптекарь Карл Вильгельм Шееле (1742 - 1786)., внесший существенный вклад в развитие химии и фармации. Шееле смог изучить разнообразные природные вещества. Во-первых, ему удалось получить винную (диоксиянтарную) кислоту - одну из самых первых открытых органических кислот (после бензойной и янтарной, выделенных алхимиками ранее). Также, разлагая полученные кальцевые соли органических кислот минеральными кислотами, Шееле получил кислоты: щавелевую, молочную, лимонную, яблочную, чернильно-орешковую и мочевую (1776 - 1786 гг.) Нагревая оливковое масло со свинца оксидом, чтобы приготовить нужную ему мазь, он получил глицерин. Будучи прекрасным экспериментатором, Шееле выделил в чистом виде сероводород и описал его свойства, изучил «бесфлогистонную соляную кислоту», названную впоследствии хлором, получил раствор плавиковой кислоты, первым указал на возможность различной степени окисления железа, меди и ртути, ввел в аналитическую химию реакцию на серную кислоту, открыл новый химический элемент - марганец, молибден(1778 г.), а также вольфрам (1781 г.). Шееле также первым из исследователей получил кислород. Но великое значение этого открытия показал Антуан Лоран Лавуазье (1743 - 1794 гг.), когда в 1777 г. сформулировал основы кислородной теории горения и развил кислородную теорию кислот. Хотя в то же время существует и версия, что теорию флогистона опроверг вовсе не Лавуазье, а М.В. Ломоносов (1711 - 1765 гг.) причем за 30 лет до французского химика. Сторонники данной версии утверждают, что Ломоносов произвел ряд опытов, доказавших, что в горении и окислении большую роль играет воздух. Поэтому, авторство теории кислорода, завоевавшей всеобщее признание и ставшей стимулом для дальнейших научных исследований, следует приписывать именно ему, а не Лавуазье.

Исследования Шееле свежих соков и извлечений из растений (открытие органических кислот) положило начало развитию фитохимии, а разработкой способов приготовления лекарств в закрытых сосудах (во избежание контактов лекарств с внешней средой) Шееле указал путь к изготовлению лекарственных форм и препаратов в условиях асептики и стерильности.

Изучение растений в Европе в Новое время:

К середине 17-го в. относится зарождение таких наук, как ботаника, зоология и минералогия. Особенно активно развивалась ботаника. Начиная, с раннего Нового времени (16-й в.) и далее изучение растений широко осуществлялось во многих странах Европы. Очень активно данное направление развивалось в Италии. Еще в 9-м в. группа итальянских врачей под псевдонимом Апулей Платоник составила травник «Гербарий Апулея Платоника», который был опубликован в Риме в 1481 г. Здесь авторы обобщили все, что было известно о лечении травами, начиная с Диоскорида и Теофраста. В дальнейшем большой вклад в изучение лекарственных растений внесли такие аптекари, фармацевты и ботаники (просто перечислим их), как: Паоло Суарди ( рубеж 15-го - 16-го вв.); Джиованни Пона (рубеж 16-го - 17-го столетий); Фернандо Баси (18-й в.); Карло Аллиони (18-й в.); Винсенто Чезати и т.д.

Во Франции ботанические исследования в этот период развивались в двух направлениях: изучалась растительность европейской территории страны и кроме того, многие ученые занимались изучением растительности заморских колоний. Заметный вклад в развитие ботанических исследований во Франции на рубеже 17-го и 18-го столетий внесла семья ботаников Жюссье, создавшие первую классификацию естественной системы растений и впервые представившие в Европе сведения о хинном дереве, растущем в Южной Америке.

Изучение лекарственных растений во французских колониальных владениях проводилось с гораздо большей интенсивностью и интересом, чем в самой Франции. Французских ученых в заморских странах привлекало такое растительное сырье, как эвкалипт, хинное дерево, корица, гвоздика, кофе, сахарный тростник и пр.

Британские ботаники начали исследования растительного мира собственных колоний с целью добычи и доставки в метрополию лекарственных, пищевых, технических и др. растений. Первые путешествия были совершены на Американский континент и острова Карибского моря. Так английский мореплаватель Джон Смит (1579 - 1631 гг.) первым опубликовал работу о растительном мире Северной Америки уже в 1616 году. Особенно весомым был вклад знаменитого английского ученого Чарльза Дарвина (1809 - 1882), основоположника теории эволюции. Дарвин в 1831 - 1836 гг. совершил кругосветное путешествие, во время которого описал многие экзотические культурные и лекарственные растения - хлебное и манговое дерево, гибискус, эвкалипт, мангровое дерево, тамаринд и др.)

Практическим приложением теоретических знаний в ботанике и фармакогнозии было издание немецкими ботаниками различных «травников», сборников рецептов для применения широкими слоями населения в лечебных целях. Так Иоганн Куба (середина 15-го в.), врач и ботаник из Аугсбурга, составил «травник» под названием «Сад здоровья». Другой немецкий фармацевт и ботаник Христиан Конрад Шпренгель (1750 - 1816 гг.) опубликовал учебник «Лекарственник или Фармакология», который был переведен в 1820 г. на русский язык отечественным ученым А.А. Иовским.

Наряду с изучением растений в дикой природе в Новое время широкое распространение получило также их культивирование. Дело в том, что культивируемые лекарственные растения всегда выступали важнейшим источником лекарственных средств. Раньше других задачу культивирования на научной основе начали решать французские ботаники. К их числу принадлежит Роббер Леви (16 - 17-й вв.), ставший первым энтузиастом выращивания лекарственных растений на американском континенте (в Канаде). Там он организовал специальные питомники, где выращивал лекарственные растения, закупал лекарственное сырье у местных индейцев. Леви первым познакомил европейцев с лекарственными свойствами ароника, коровяка, гидрастиса, посконника и других растений. И кроме того, со времени открытия Южной Америки ботаников и врачей всех стран привлекало хинное дерево. Предпринималось много попыток нелегально вывезти эти деревья в другие страны, но, как правило, они заканчивались неудачей.

Фармация Нового времени:

В Новое время фармация обогатилась целым рядом лекарственных препаратов, которые прочно вошли в медицинскую и фармацевтическую практику. Так аммония карбонат и магния субкарбонат широко применялись в фармации и приготовлялись очень простыми методами в аптеках. То же можно сказать об употреблении железа хлорного и знаменитой «настойки для укрепления нервов» Эта настойка («бестужевские капли») представляла собой раствор железа хлорного в смеси спирта с эфиром. Также в середине 18-го в. была введена в фармацевтическую практику растительно-минеральная вода Томаса Гулярда - вода для примочек, содержащая раствор свинца субацетата с добавкой этилового спирта. Параллельно, на рубеже 18-го - 19-го столетий начали появляться книги, популяризирующие фармацевтическое искусство. Среди них особой популярностью пользовались «Фармацевтический словарь» Джованни Капелло (1728 г.), «Элементы теоретической и практической фармации» А. Боме (1762 г.), «Учебник аптекарского искусства» (1778 г.) Карла Готфрида Хагена.

Успехи фармации в конце 18-го века во всех европейских странах привели к созданию сначала небольших фармацевтических производств, которые впоследствии развились в фабрики и заводы по выработке продуктов специального назначения, что предвосхищало создание фармацевтической промышленности.

Бурному развитию фармацевтической промышленности способствовало открытие отечественным ученым Н.Н. Зининым реакции восстановления ароматических нитросоединений и получение анилина из нитробензола. В конце 19-го в. был открыт принцип, положенный в основу синтеза целого ряда лекарственных препаратов - если какое-либо вещество обнаруживает полезное для медицинского применения свойство, но обладает определенным токсическим действием, то в качестве возможных лекарственных соединений изучают продукты его превращения в организме. Так как этот принцип впервые применили для получения фенацетина, его назвали «принцип фенацетина».

Значительных успехов достигли ученые в области получения новых анестезирующих средств: наркозное действие закиси азота было обнаружено в 1800 г., хлороформа - в 1831 г. В 1804 г. аптекарь Сертюрнер открыл морфин. Французский фармацевт Н. Вокелен (1763 - 1829 гг.), первый директор фармацевтической школы в Париже, открыл новые элементы: хром, бериллий, палладий, осмий; аптекарь Куртуа - йод, аптекарь Клапрот- соединения урана, циркония, титана, церия. Профессор Харьковского, а позже Юрьевского университета Ф.И. Гизе первый извлек из коры хинного дерева алкалоид хинин. В изучении алкалоидов большая роль принадлежит известным русским ученым А.А. Воскресенскому, А.М. Бутлерову, А.Н. Вышнеградскому, Ю.Ф. Фритче.

Значительное влияние на фармацию оказало развитие микробиологии. Л. Пастер (1822- 1895 гг.) в своих работах доказал, что брожение и гниение есть следствие жизнедеятельности микроорганизмов, бактерии самопроизвольно незарождаются. Это привело к созданию учения об антисептике (Дж. Листер, 1867 г.) как методе предупреждения заражения и лечения инфицированных ран воздействием на патогенные микробы химическими средствами. В качестве антисептических средств при раневых инфекциях стали использовать настойку йода, спирт, раствор азотнокислого серебра, сулему, хлорную воду, карболовую кислоту, трихлоруксусную кислоту.

В фармации антисептические средства нашли широкое применение в глазной практике (для получения устойчивых водных растворов лекарственных препаратов). В 1885 г. петербургский аптекарь А.В. Пель (1850 - 1908 гг.) при изготовлении растворов для подкожных впрыскиваний предложил использовать гранулы, содержащие незначительное количество антисептических средств (стирол, бензальдегид, тимол), а также применять антисептические средства для предохранения от брожения водных извлечений (в производстве лечебных сывороток, при изготовлении галеновых препаратов). Замена антисептики асептикой привела к изготовлению стерильных лекарственных препаратов и к изобретению приборов стерильной фильтрации (свеча Шамберлана, Беркефельда). В каждой аптеке появился автоклав, благодаря стерилизации стало возможным парентеральное введение лекарств.

В 1912 г. открытием сальварсана П. Эрлих (1854 - 1915 гг.) положил начало химиотерапии. В 1935 г. Г. Домагк (1895 - 1964 гг.) открывает первый сульфаниламидный препарат - пронтозил, известный в нашей стране как красный стрептоцид. С открытием этого препарата началась эра сульфаниламидной терапии. А. Флеминг(1881 - 1955 гг.) в 1929 г. обнаружил антибактериальные свойства вещества, выделенного из плесени. Оно было названо пенициллином и стало первым антибиотиком, положившим начало новому периоду в развитии медицины и фармации. Только через 12 лет Э.Б. Чейн и Х.У. Флори смогли выделить пенициллин в чистом виде и использовать для лечения больных.

В 50-е гг. 20-го в. появляются первые психотропные препараты, пероральные диуретикии противодиабетические препараты.

Десятилетие спустя появляются первые транквилизаторы, бета-адреноблокаторы, иммунодепрессанты, противовирусные препараты. Созданием антагонистов ионов кальция, генноинженерных интерферонов, интерлейкинов, производных простагландинов ознаменовались 70-е гг. 20-го в. В 1980-е гг. открываются и изучаются эндотелиальные факторы, лейкотриены, натрийуретический фактор, активаторы и блокаторы калиевых каналов, ведется поиск веществ, влияющих на когнитивные функции. В конце 20-го - начале 21-го вв. достигнуты поразительные успехи в расшифровке генома человека и генома бактерий.Эти огромные достижения открывают дорогу к получению новых лекарств направленного действия, о которых мечтают врачи и ученые всего мира.

Развитие фитохимических исследований:

С незапамятных времен ученые полагали, что растения содержат особые вещества, которые они называли «действующие начала». Стремясь их получить ученые использовали самые разнообразные методы, в том числе даже пиротехнические: растения целиком сжигали, а соль, полученную путем выщелачивания из золы, считали свободным действующим веществом. Пиротехническим способом были выделены многочисленные «растительные соли», которым приписывалось действие в зависимости от исходного растения. Лишь на рубеже 18 - 19-го столетий от таких форм исследования отказались. Однако при получении «растительных солей» была открыта сухая перегонка дерева и многие новые вещества, такие как, например, бензойная кислота (из смолы), янтарная кислота ( из янтаря) и т.д. Еще раньше были открыты живица и ее составные части - канифоль и скипидар, которые в свою очередь оказались многокомпонентными соединениями.

Впоследствии при изучении растений перешли к анализу посредством извлечений. Так, в 1540 г. Валерий Корд (1515 - 1544) описал более 20 видов эфирных масел, полученных из различных растений. Примерно в 1665 г. И. Глаубер из многих ядовитых растений с помощью водных растворов азотной кислоты получил улучшенные растительные начала в форме порошков: теперь эти вещества называют алкалоидами. В 1748 г. А. Марграф впервые увидел в микроскоп и выделил из свеклы кристаллы сахара. В период с 1769 г. по 1785 г. К Шееле в индивидуальном виде получил ряд органических кислот (виннокаменную, лимонную, щавелевую, яблочную галловую). В 1802 г. Ж. Л. Пруст выделил глюкозу из виноградного сахара. В 1809 г. Л. Н. Воклен изолировал из табака никотин. Имеются сведения, что немецкий фармацевт и химик, профессор фармации и медицины, главный аптекарь Мюнхена Иоганн Андрей Бухнер (1783 - 1852) также выделил никотин из табака. Кроме того из листьев табака Бухнер выделил соланин и акролеин.

ОпийХимическое изучение опия началось уже в 17-м в., когда посредством прибавления поташа к водным настоям опия стали получать сильнодействующие осадки. Один такой осадок был назван «Magisterum Opii».

Основные этапы изучения опия:

1) Пьер Поме (1658 - 1699), главный аптекарь короля Людовика 14-го. , в своем руководстве «Полная история наркотиков» описал опиум.

2) Антуан Боме (1728 - 1804), парижский аптекарь, профессор фармации, член Парижской академии наук, в 1797 г. выделил из опия кристаллы, которые назвал «солевая эссенция опия».

3)Шарль Дерозн (1780 - 1846), работая с опиумом, впервые описал наркотин (1803).

4) Томас Андерсен (1819 - 1874), английский химик, детально изучил кодеин.

5) Фредерик Вильгельм Сертюрнер (1783 - 1841), немецкий фармацевт, в 1805 - 1806 гг. открыл содержащуюся в опии субстанцию «principum somniferum», а именно -морфин. Сертюрнеру удалось доказать, что морфин имеет щелочной характер, и именно он является действующим началом опиума. В дальнейшем Сертюрнер изучал алкалоиды хинной коры и животного угля.

Хининявляется вторым важнейшим алкалоидом, открытым в новое время. В Европе хинную кору для лечения малярии впервые применили в 1639 г. Посланная в Перу по поручению Парижской академии наук экспедиция (1726 - 1744) поставила изучение хинного дерева на научную основу. Выяснилось, что хинная кора при лечении малярии оказывала поразительный эффект, сравнимый с действием ртути при лечении сифилиса.

Изучая данную кору, фармацевт Арман Сеген (1767 - 1835), ученик А. Лавуазье, выделил суммарный препарат. Основываясь на реакции хинина с танином, Сеген ошибочно предположил, что получил разновидность клея (желатина). В 1790 г. немецкий химик Якоб Гофман (1758 - 1830) выделил из хинной коры хинную кислоту, но она не обладала противомалярийной активностью. В 1792 г. А.Ф. Фуркруа получил из коры хинного дерева смолистое вещество, которое, по-видимому, представляло собой не что иное, как неочищенную сумму веществ. Но Фуркруа не довел до конца свои исследования. В 1811 г. лиссабонский врач Антонио Гомец (1769 - 1823) по разработанной им методике выделил из хинной коры кристаллическое вещество и назвал его цинхонином. Однако в 1820 г. знаменитые французские фармацевты П.Ж. Пелетье и Ж.Б. Кавенту доказали, что выделенное Гомецом вещество - смесь двух соединений, которые они впервые получили в чистом виде. Одному из этих веществ они присвоили название «хинин», а другому оставили старое наименование «цинхонин». Хинин и оказался главным действующим веществом коры хинного дерева. Спустя некоторое время Пьер Пелетье и Жан Бертмот недалеко от Парижа основали завод по промышленному получению хинина. Уже в 1826 г. два предприятия перерабатывали около 160 тонн цинхонина и вырабатывал около 1800 кг. сырого хинина.

После того как исследователи разработали основные методы выделения алкалоидов ( извлечение подкисленной водой, осаждение щелочами, извлечение органическими растворителями), открытие новых природных соединений происходило все более быстрыми темпами.

Так Пьер Жан Робике (1780 - 1840), химик-органик, военный фармацевт в 1806 г. открыл аспарагин, а в 1821 г. - кофеин. Первым выделил красящие пигменты из марены (ализарин и пурпурин в 1826 и 1827 гг. совместно с Ж.Г. Коленом), а также гликозид амигдалин из семян горького миндаля. Причем Амигдалин был первым в истории химии природных соединений гликозидом, открытым в индивидуальном виде.

Теофил Жюль Пелуз (1807 - 1867), французский химик, исследовал и описал танин. Аптекарь из Дижона Бернар Куртуа выделил йод из водорослей. В 1831 г. Генрих Вильгельм Фердинанд Вакенродер (1798 - 1854) из моркови получил каротин.

Анри Браконно (1780 - 1855) французский химик и фармацевт, с 1808 г. изучал гуммит (сгущенный млечный сок, получаемый при подсечке коры деревьев некоторых видов семейства зверобойных). При сухой перегонке яблочной кислоты получил «пирояблочную кислоту» - смесь малеиновой и фумаровой кислот. Изучая процесс гидролиза целлюлозы, выделил виноградный сахар (глюкозу). Впервые ему удалось получить аминокислоты лейцин и глицин.

Карл Христиан Гебель (1794 - 1851), химик и фармаколог Дерптского университета, в 1837 г. открыл алкалоид гармалин.

Густав Кунце (1793 - 1851), немецкий аптекарь и ботаник, директор ботанического сада в Лейпциге, разработал общую методику количественного определения алкалоидов.

Карл Келлер (19-й в.), немецкий фармацевт, разработал способ получения алкалоидов из растительного сырья путем перевода их в основания с последующей экстракцией хлороформом.

Евгений Дитрих (1840 - 1904), немецкий фармацевт и химик, предложил извлекать алкалоиды из растительного сырья с помощью эфира, предварительно выщелачивая алкалоиды известью или раствором аммиака. Дитрих является автором одного из общих реактивов на алкалоиды.

Вильгельм Клеменс Лоссен (1838 - 1906), химик-органик. В 1855 г. получил действующее начало листьев кокки Куско, произрастающего в диком виде в Южной Америке и назвал его кокаином.

Таким образом, в 19-м в. было положено начало систематическому исследованию основных групп природных соединений:: алкалоидов, гликозидов, флавоноидов, витаминов и других веществ. К концу 1972 г. в мировой литературе было зарегистрировано 4805 алкалоидов, известно 45 ботанических родов, содержащих сердечные гликозиды, в медицинской практике применялись многочисленные препараты витаминов, терпеноидов, фенольных соединений, липидов, углеводов, получаемых из растительного сырья.

Александр Чирх (1856 - 1939 гг.), швейцарский фармацевт, профессор, опираясь на достижения фитохимии, заложил основы науки об использовании растений в фармации - фармакогнозии. Чирх стал автором 12 монографий и учебников по фармакогнозии и 450 научных работ по этой дисциплине. Созданная им прикладная наука в настоящее время представляет собой одну из пяти больших фармацевтических дисциплин. В курсе фармакогнозии изучаются вопросы, связанные с заготовкой, сушкой, переработкой, хранением лекарственного сырья и его рациональным использованием. Значительное внимание в фармакогнозии уделяется вопросам стандартизации лекарственного сырья.

Становление фармацевтической промышленности:

Источником большинства лекарственных средств, поступающих в аптечную сеть, являются предприятия медицинской промышленности. Различают следующие самостоятельные отрасли медицинской промышленности: химико-фармацевтическую, галеново-фармацевтическую, а также промышленность антибиотиков, органопрепаратов и витаминов.

В настоящее время на российский рынок поступают тысячи наименований лекарственных препаратов многих сотен фирм-производителей из десятков стран. Однако еще 150 - 200 лет назад относительно небольшое число наименований лекарств готовилось в промышленных условиях. Эти предприятия создавались на базе аптек, не имевших необходимого оборудования, квалифицированных кадров и способов стандартизации выпускаемой продукции. Начало же массового производства лекарств относится к 1880- м гг., однако за такой короткий промежуток времени у фармацевтической промышленности сформировалась богатая и увлекательная история.

В конце Средневековья центром производства лекарств и торговли ими в Европе считалась Венеция. Так, в 14-м в. в Венеции в больших объемах изготавливались галеновые и химические препараты. Производство фармацевтических препаратов в Венеции достигло своей вершины в 15 - 16-м вв., причем, как правило, лекарства готовились в городских аптеках. Предприимчивые владельцы аптек приспосабливали помещения аптек под новые производственные участки, изобретали оборудование, разрабатывали технологию мелкосерийного производства химических препаратов.

Но даже для таких довольно маломощных производственных участков в форме скромных аптечных лабораторий невозможно было приобрести в достаточных объемах исходные препараты. По мере увеличения выпускаемого ассортимента химических препаратов ситуация в сфере их производства стала заметно меняться. В этот период было построено много мелких предприятий в разных европейских странах. Так, в 1770 г. во Франции аптекарь А. Боме основал первую фабрику по производству нашатыря. В 1802 г. в Германии Ф.К. Ахард построил первый в мире свеклосахарный завод в г. Куверне. В 1816 г. П.Ж. Пелетье организовал выпуск хинина на собственном заводе в городе Клиши. В 1810 г. в Польше известным Краковским аптекарем, профессором фармации, фармакологии и токсикологии Ягеллонского университета Йозефом Савицевским (1762 - 1825) была заложена одна из первых фармацевтических фабрик. Сначала она выпускала сахар и крахмал, а затем в больших объемах аммония карбонат и другие препараты. Под конец жизни Й. Савицевский наладил на этой фабрике выпуск хинина сернокислотного.

Германия.В 19-м в. химико-фармацевтическое производство особенно интенсивно развивалось в Германии, где, как и в других странах, многие фабрики были основаны фармацевтами.

Известное предприятие «E.Merck» в Дармштадте было основано аптекарем Евгением Мерком (1794 - 1855). Мерк организовал производства алкалоидов ( морфина, наркотина, хинина, цинхонина, эметина, стрихнина, бруцина, пиперина) в особых цехах на окраине Дармштадта. Его фирма существует до сих пор, и на ее предприятиях выпускаются лекарственные препараты и реактивы высокой степени очистки. После смерти основателя в 1855 г. на фабрике Мерка работало всего 55 рабочих, в 1900 г. - уже около 1000, а после первой мировой войны - четыре тысячи человек.

Фирма «I.D. Riedel» выросла из аптечной лаборатории. Иоганн Даниель Густав Ридель в 1814 г. приобрел в Берлине аптеку и в 1827 г. в своей аптечной лаборатории организовал производство хинина. Уже в 1844 г. в списке выпускаемых фирмой препаратов значилось 570 наименований. Сын основателя фирмы в 1874 г. отделил аптеку от фабрики. После его смерти фирмой был организован выпуск синтетических препаратов, и на ее заводах в 1930 г. работало примерно 1800 человек.

Фирма «E. Schering» основана Эрнстом Фридрихом Христианом Шерингом (1824 - 1889), который в 1851 г. приобрел в Берлине Аптеку, которая позже преобразовалась в фармацевтическую фабрику. В 1927 г. она объединилась с фирмой «CAF Kahlbaum Chemische Fabric» и носила название «Schering-Kahlbaum AG». В 1929 г. в цехах фабрики работало 6700 человек.

Фирма «Bayer» в 1834 г. основал аптекарь Карл Фридрих Вильгельм Леверкус. Сначала это был скромный цех по выпуску ультрамариновой краски в Вермельшкирхене. В 1862 г. Леверкус перенес фабрику в пригород, названный впоследствии его именем, и организовал там производство ализарина. В год смерти владельца (1890 г.) фабрика занималась выпуском красителей, технология которых была освоена Фредериком Байером (1825 - 1880) в 1863 г. Впоследствии фабрика стала одним из известнейших поставщиков лекарственных препаратов на мировой рынок.

Пример развития этой фабрики типичен для того времени. Дело в том, что во второй половине 19-го в. параллельно с образованием промышленных фармацевтических производств на базе аптек стали возникать фармацевтические предприятия при фабриках анилиновых красителей, использующих отходы и полуфабрикаты. Этот факт явился поворотным моментом в развитии молодой фармацевтической промышленности. Теперь уже и такие крупные предприятия, выпускающие анилиновые красители, как «Bayer», «MLV» (Meister, Lucius und Bruning), наряду с другими немецкими фирмами начали массовый выпуск лекарственной продукции. Этим предприятиям требовались современное оборудование, многочисленные и квалифицированные кадры, разнообразный ассортимент сырья и полуфабрикатов. Опираясь на последние достижения в области технологии красителей, данные заводы начали выпуск лекарственных препаратов - антипирина, антифебрина, фенацетина, салола, уретана, а затем аспирина (1899), которые завоевали большую популярность.

До первой мировой войны Германия занимала ведущее место в мировой фармацевтической промышленности, производя к началу войны около 20% мирового объема медикаментов. Занимая по многим производствам монопольное положении, Германия стала главным поставщиком медикаментов на мировой рынок, в частности в Россию . Однако начавшаяся мировая война и последовавшая вместе с ней блокада, утрата Германией лидирующего положения на мировом фармацевтическом рынке вызвали острый недостаток лекарств почти во всех странах, усилившийся в следствие массового потребления медикаментов во время войны. Это дало толчок к созданию и развитию собственной фармацевтической промышленности во многих странах. В итоге, мировой центр фармацевтической и химической промышленности в 20-м веке сместился из Германии в США.

Но и Германия не сдавала своих позиций, а преодолев экономический кризис после Второй мировой войны, снова стала одним из основных поставщиков на рынке лекарственных средств.

Здесь особого внимания заслуживает химическая фабрика «Хёхст». Она была основана в 1863 г. Карлом Мейстером, Е. Луциусом и Л. Мюллером в немецком городке Хёхсте на реке Майн. С 1881 г. на предприятии стали изготовлять неорганические кислоты, а с 1883 г. в ассортименте фабричной продукции появились лекарственные средства. Одним из первых лекарственных препаратов, выпущенных предприятием был антипирин. Именно он обеспечил «Хёхсту» всемирную известность. И из фабрики красок к концу 19-го в. фирма превратилась в фармацевтическое производство. В 1890 г. фирма освоила производство анестезина, в 1904 г. начала выпускать прокаин и супраренин, в 1906 г. на мировом рынке появился новокаин с маркой «Хёрст».

Перед первой мировой войной компания «Хехст» сотрудничала с рядом университетов, в том числе с лабораториями Р.Коха, Э.А. фон Беринга, П.Эрлиха и др. Была создана собственная серобактериологическая станция. Были синтезированы гормон адреналин, а с сальварсана П. Эрлиха, первого лекарственного средства для лечения сифилиса, началась современная химиотерапия. Эти достижения вывели «Хёхст» на мировой рынок. Были созданы совместные предприятия в Москве, Париже, Манчестере. В начале 20 в. в Хехсте производили до 8 тыс. наименований продукции (краски и лекарственные средства). К началу первой мировой войны в фирме трудилось 9 тыс. работников, а годовой оборот предприятия составлял 100 млн. марок.

В 1923 г. фирма начала производство инсулина, в 1928 - закиси азота, в 1931 г. - прокаина. Одновременно был синтезирован тетракаин. После второй мировой войны, возобновив работу в условиях экономического кризиса, компания «Хехст» снова постепенно заняла утерянные во время войны позиции, поставляя на рынок значительную долю лекарственных средств. Такие лекарства, как баралгин (1955) и ультракаин (1976), синтезированные в лабораториях «Хехст», подтвердили высокую репутацию компании. В 1980 г. компанией «Хехст» был создан первый антибиотик цефалоспоринового ряда.

В 1997 г. на основе Хехст была создана компания «АО Хехст Марион Руссель», в 1999 г. произошло слияние концерна «Рон -Пуленк» (Франция) и фирмы Хехст А (Германия) с образованием компании «Авентис фарма» со штаб-квартирой в Страсбурге.

США.Фармацевтическая промышленность США ведет свою историю со времен Американской войны за независимость от Великобритании (18-й в.)Наиболее же интенсивно фармацевтическая промышленность в США начала развиваться в условиях Гражданской войны. Полностью же эта страна стала независимой от поставок медикаментов из Европы и заняла доминирующее положение в мире по их выпуску в период первой мировой войны.

В 1778 г. в Филадельфии аптекарь Эндрю Крэги основал лабораторию, на базе которой было развернуто приготовление лекарств для военных госпиталей и сражавшейся армии. Впоследствии производство превратилось в первый фармацевтический завод. Во время войны за независимость в Филадельфии выросло еще несколько частных заводов. С этого времени там сосредоточены крупнейшие предприятия американской фармацевтической индустрии.

Во время Гражданской войны и долгое время после ее окончания американская фармацевтическая промышленность развивалась под сильным влиянием Германии. В большинстве случаев фирмы имели американо-германский капитал. С этого момента берет свое начало тенденция инвестирования в фармацевтическую промышленность на территории США. В результате через некоторое время ряд немецких фирм, выпускавших продукцию на территории США, стали американскими. Однако производство большинства препаратов по-прежнему регламентировалось патентами Германии, персонал заводов набирался из немцев, и во многих случаях специалисты проходили обучение на предприятиях Германии. Присоединение же США в 1917 г. к антигерманской коалиции освободило фарминдустрию США от немецкой зависимости, что стало в свою очередь стимулом в развитии различных направлений органического синтеза. Развитие фармацевтической промышленности в США в этот период иллюстрируется следующими цифрами: в 1905 г. производство американских препаратов выражалось суммой 51 млн. долл., а в 1929 г. - 325 млн.

Для дальнейшего развития фармацевтической промышленности в США особенно большое значение имел тот факт, что в 1930-х гг. большинство фармацевтических фирм («Parke, Davis & Comp», «Merck & Comp», «Eli Lilly & Comp», основали научные центры, где были развернуты исследования в области создания новых лекарств.

Компания Eli Lilly, основанная в 1876 г., имела небольшую лабораторию, которая не удовлетворяла ее запросы. Вскоре начался ее рост, который продолжается и по сей день. Фирма имеет 36 филиалов за рубежом. Среди них 15 фабрик в 13 странах и большой научно-исследовательский центр в Великобритании. Фирма представлена в 145 странах, где работает около 20 тыс. квалифицированных работников. Только в научных исследованиях занято около 2 тыс. специалистов, а расходы на научные исследования в начале нового тысячелетия ежегодно составляют 200 млн. долл.

Компания «Шеринг» в настоящее время является крупнейшей международной фармацевтической компанией с годовым объемом продаж более 4 млрд. долл.

В конце 1940-х гг. Шеринг представила на мировой рынок фармацевтическую продукцию собственной разработки. Став впоследствии независимой от государства, компания продолжила курс на научные исследования. В 1971 г. после слияния с фирмой Плау, выпускавшей медицинские товары и косметику, компания получила наименование «Шеринг - Плау». Ей принадлежит более 20 заводов в Европе, Канаде, латинской Америке и Азии, а также исследовательские подразделения в США, Франции, Японии и Италии. Около 21 тыс. служащих работают в отделениях и представительствах компании более чем в 125 странах мира, из них 2,5 тыс. - заняты научными исследованиями и разработками. Компания увеличивает свой бюджет на исследования и разработку лекарств в среднем на 1 - 5% ежегодно, например в 1993 г. он превысил 521 млн. долл.

В середине 1950-х гг. учеными «Шеринг - Плау» было совершено революционное открытие - синтез кортикостероидов преднизона и преднизолона. В настоящее время компания выпускает наиболее активные из известных кортикостероидов - целестон и дипроспан. Открытие кортикостероидов во многом предопределило приоритетные направления, в которых компания «Шеринг - Плау» развивается до сих пор. Это, прежде всего, противоаллергические и противоастматические средства (кларитин), антибиотические препараты (грамицидин, нетромицин).

В настоящее время компания «Шеринг - Плау» аккредитована в России и имеет представительства в Москве и других городах.

Компания «Байер АГ» поставляет на мировой рынок свыше 1200 лекарственных форм рецептуарных и отпускаемых без рецепта врача препаратов, препаратов для больниц, диагностических и биохимических средств. Из них за последние 10 лет были созданы и внедрены 20 препаратов. Корпорация осуществляет свою деятельность более чем в 150 странах мира. В 1978 г. было открыто представительство фирмы «Байер» в Москве, а затем и региональные представительства в Санкт-Петербурге. Казани, Екатеринбурге, Новосибирске. Помимо этого «Байер» учредил в Москве акционерное общество «АО Байер».

«Байер АГ» располагает собственными крупными исследовательскими центрами в Германии, США, Японии. В 1994 г. из 125 тыс. сотрудников фирмы около 12 тыс. были заняты в сфере исследований и разработок. Особое значение концерн предает развитию генной инженерии как ключевой технологии будущего. В 1993 г. концерн «Байер АГ» выпустил на рынок препарат когенат (фактор 8) для лечения гемофилии, изготовленный генно-инженерным способом. Программа исследовательских работ концерна охватывает практически все области, важные для терапии инфекционных болезней, кардиологию, пульмонологию, неврологию, хирургию, урологию, гинекологию, эндокринологию, паразитологию. Концерн «Байер АГ» - создатель самого известного в мире анальгетика, продолжает выпуск и совершенствование препаратов аспирина (создан в 1899 г.) - «золотого стандарта» группы нестероидных противовоспалительных средств. Среди них: аспирин-+С, алка-зельтцер, аспирин-директ, аспизол (инъекционная форма аспирина), колфарит (микрокапсулированный аспирин). Новое направление научных исследований связано с созданием перорального противодиабетического препарата глюкобай (акарбоза), действующего по принципу конкурентного ингибирования - глюкозидаз тонкой кишки.

Компания «Мерк» получила свое дальнейшее развитие на американской территории. В 1887 г. один из членов семьи Мерк переехал в США и основал собственную американскую компанию «Мерк». В 1917 г. немецкая и американская компании разделились. За годы своего существования американской компанией Мерк были созданы десятки принципиально новых лекарственных препаратов и вакцин, построены заводы в 18 странах мира, открыты научные лаборатории в 7 странах, представительства фирмы существуют практически по всему миру. Сегодня (середина нулевых) в компании трудятся около 47 тыс. человек, ее штаб-квартира находится в городе Уйатхаузстейшн в шате Нью-Джерси.

Некоторые лекарственные препараты, созданные компанией Мерк, вошли в медицинскую практику столь давно, что без них невозможно представить сегодняшнюю фармацию и медицину. В 1940-х гг. в лабораториях Мерк были синтезированы витамины В6 и В12, отработана технология производства пенициллина. При участии докторов Т. Солльманна и С.Я. Ваксмана создан стрептомицин; впервые синтезирован кортизон; разработана лиофилизированная плазма крови для переливания в военно-полевых условиях. В 1950-х гг. компанией Мерк был синтезирован гидрокортизон, в число разработок тех лет вошли следующие препараты: диуретики диурил и гидродиурил для лечения гипертонии, противовоспалительный препарат декадрон, когентин для лечения болезниПаркинсона, купримин для лечения болезни Вилсона, индоцид для лечения артритов, вакцины против краснухи и паротита; совместно с Рокфеллеровским университетом был впервые осуществлен синтез фермента рибонуклеазы. В 1970-х гг. список предлагаемых компанией Мерк препаратов пополнился такими лекарственными средствами, как MMR-II - первая комбинированная вакцина против кори, краснухи, паротита; синемат - препарат для лечения паркинсонизма, нестероидные противовоспалительные препараты - клиронил и долобид, мефоксин - первый цефаминовый антибиотик, тимоптик - для лечения глаукомы. За последние десятилетия компания Мерк разработала сердечно-сосудистые препараты блокарден, ренитек и принивил, а также комбинированные средства ко-ренитек и принизид; препараты мевакор и зокор, снижающие уровень холестерина. На фармацевтический рынок этой компанией выпущены эффективные средства: пепсидин (для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки) антибиотики нороксин и тиенам, препарат проскар для лечения аденомы простаты и др.

Фармацевтическую компанию «Upjohn Company» основал в 1886 г. американский врач Уильям Эраст Апджон (1853 - 1932) в г. Каламазу (США, штат Мичиган). В настоящее время продукция этой многонациональной фармацевтической компании пользуется заслуженной известностью практически во всех странах мира. В 1989 г. объем реализации компании «Апджон» составил около 3 млрд. долл., из которых 14% или около 500 млн. долл., составили затраты на разработку новых препаратов и технологических процессов. Этот показатель - один из наивысших среди фармацевтических фирм мира.

Основными областями исследований, проводимых компанией, является разработка препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний; онкологических и инфекционных болезней; болезней метаболизма и вирусных заболеваний (в том числе, СПИД); патологий центральной нервной системы; стимуляции роста волос и аллергий. Широко известна фармацевтическая продукция фирмы «Апджон»: антибиотики линкоцин и далацин С, противоопухолевые препараты провера и депо-провера, цитозар - для лечения лейкозов, такие кортикостероиды, как солу-кортеф, солу-медрол, поливитамины юникап и другие препараты.

Франция.В 1961 г. фармацевт Пьер Фабр (р. в 1927 г.) работая в рецептуарно-производственном отделе аптеки г. Кастра на юге Франции, создал новое лекарственное средство для лечения венозной недостаточности. Препарат состоял из трех компонентов растительного происхождения и поэтому получил название цикло-3. Успех препарата превзошел все ожидания: благодаря высокой эффективности и полному отсутствию побочного действия он завевал доверие врачей и пациентов, особенно страдающих от варикозного расширения вен, геммороя, маточных кровотечений и некоторых других заболеваний, связанных с нарушением венозного оттока.

В том же году Фабр создал собственную фармацевтическую кампанию, которая начала интенсивно работать в области производства новых лекарственных препаратов, а затем и лечебной косметики. Сейчас объединение «Пьер Фабр» занимает второе место среди частных фармацевтических фирм Франции и второе место среди производителей дерматологической косметики. В компании трудится более 5000 работников в разных странах мира, а ее ежегодный товарооборот превышает 6 млрд. франков (???). Успех компании объясняется тем, что она вкладывает большие средства в исследовательскую деятельность, разрабатывает новые лекарственные средства, галеновые препараты, ищет новые пути введения лекарственных средств. Около 25% прибыли «Пьер Фабр» тратит на исследования, в которых заняты 750 специалистов. Созданы три крупных исследовательских центра: Центр исследований «Пьер Фабр» в Кастре, Центр иммунологии и биотехнологии в Сен-Жулиан-эн-Женевуа (Женева) и Центр нововведений «Пьер Фабр» около Тулузы.

Основное направление исследовательской деятельности компании «Пьер Фабр» - разработка препаратов для таких областей, как онкология, урология, иммунология, кардиоангиология, гастроэнтерология. Компания разработала и производит ряд уникальных препаратов, не имеющих аналогов в мире. Так, в 1989 г. впервые был создан препарат навельбин для лечения немелкоклеточного рака легкого.

В настоящее время объединение «Пьер Фабр» производит около 1500 наименований лекарственных препаратов, среди которых пермиксон, рибомунил, топалкан,, остеогенон, цикло-3. В 1989 г. в состав объединения «Пьер Фабр» вошла швейцарская фирма «Робафарм», производящая такие известные препараты, как румалон и раверон.

Индия.Компания «Кадила Хэлткер» уже более 40 лет является одной из ведущих фирм Индии по производству фармацевтических препаратов, выпуская 150 фармацевтических субстанций, которые зарегистрированы в 27 странах мира. Агентства компании имеются в странах Африки, Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, Восточной Европы, в Шри-Ланке, Гонконге. Годовой оборот компании в 2000 г. составил 300 млн. долл.

Среди «молодых» фармацевтических европейских компаний следует отметить:

1) Covex (Испания) в качестве основного направления деятельности выбрала разработку и синтез новых химических соединений, проникающих через гематоэнцефалический барьер.

2) фармацевтический завод Egis (Венгрия) был создан в конце 1940-х гг. из венгерского филиала швейцарской фирмы Wandler и производит 114 наименований препаратов в 212 лекарственных формах.

3) Компания Arkopharma (Ирландия) основана в 1980 году и выпускает лекарственные средства из растений, витаминно-минеральные комплексы, пищевые добавки, обогащенные макро- и микроэлементами, а также гомеопатические средства.

4) Компания Santen DY возникла в марте 1997 г. (Финляндия) и специализируется в области офтальмологических средств.