БУЛЛЕЗНЫЙ ПЕМФИГОИД

БУЛЛЕЗНЫЕ АУТОИММУННЫЕ ДЕРМАТОЗЫ

В группу буллезных аутоиммунных дерматозов включены заболевания кожи, единственным или определяющим первичным морфологическим элементом которых является пузырь, а в патогенезе болезней определяющая роль принадлежит аутоиммунным механизмам развития процесса. К ним относят пузырчатку, буллезный пемфигоид, герпетиформный дерматит Дюринга.

ПУЗЫРЧАТКА

Пузырчатка (Pemphygus; син. пузырчатка истинная, акантолитическая) — аутоиммунное заболевание, характеризую­щееся образованием внутриэпидермальных пузырей, фор­мирующихся в результате акантолиза.

Характерны генерализация высыпаний и неуклонно прогрес­сирующее течение, которое заканчивается летально в сроки от 6 мес до 1,5—2 лет (возможны отклонения, порой весьма значи­тельные, как в ту, так и в другую сторону). Нарастающая тяжесть заболевания может прерываться ремиссиями различной степени выраженности и продолжительности. Пузырчатка поражает обычно лиц 40—60 лет, преимущественно женщин, однако не исключено поражение лиц любой возрастной группы.

Различают следующие разновидности пузырчатки: вуль­гарную, вегетирующую, листовидную, эритематозную. Деление это относительно: возможны трансформация одной фор­мы в другую, особенно на фоне кортикостероидной терапии, и сочетание различных форм.

Этиология и патогенез. Этиология неизвестна.

Наиболее перспективна теория, согласно которой пузырчатка вызывается представителем ретровирусов при наличии генетической предрасположенности. В основе патогенеза пузырчатки лежат аутоиммунные процессы, суть которых заключается в фор­мировании аутоантител к цементирующей межклеточной субстанции и мембранам клеток шиповатого слоя под влиянием изменения их антигенной структуры. Они по своей природе при­надлежат к IgG и в реакции прямой иммунофлюоресценции об­наруживаются в виде фиксированных комплексов антиген—антитело в межклеточных мостиках (в зоне соединения десмосом и тонофиламентов) эпидермиса, приводя к разрушению связи клеток между собой — акантолизу, чему способствует ак­тивизация эстеразных протеолитических систем под действием иммунных комплексов. При постановке реакции непрямой иммунофлюоресценции в пузырной жидкости и сыворотке крови больных пузырчаткой также выявляются "пемфигусоподобные" аутоантитела. Наблюдается активизация В- и угнетение Т-клеточного иммунитета, снижение синтеза интерлейкина-2. Опре­деленное место в патогенезе истинной пузырчатки занимает на­рушение водного и особенно солевого обмена, о чем свидетельствует резкое снижение суточного выделения с мочой хлорида натрия. Цитологической особенностью истинной пузырчатки являются акантолитические клетки (клетки Тцанка), образую­щиеся в результате потери связи кератиноцитов между собой и используемые в качестве диагностического теста. Их выявляют в препаратах-отпечатках: материал со дна свежей эрозии кусочком ученической резинки, стерилизованной кипячением, переносят на предметное стекло, высушивают на воздухе, фиксируют и окрашивают гематоксилином и эозином. Акантолитические клетки пузырчатки, размеры которых обычно меньше размеров нор­мальных клеток, имеют очень крупное ядро интенсивно-фиоле­тового или фиолетово-синего цвета, занимающее почти всю клетку . В нем заметны два или более светлых ядрышка. Цитоплазма резко базофильна, вокруг ядра она светло-голубая, а по периферии темно-фиолетовая или синяя. Акантолитиче­ские клетки могут быть единичными и множественными, обра­зуя скопления или даже пласты. В начале заболевания акантоли­тические клетки обнаруживаются не в каждом препарате; в раз­гаре болезни их много. Цитологический метод облегчает распознавание пузырчатки, особенно если акантолитических клеток много и они выявляются повторно. Облигатный признак истин­ной пузырчатки — акантолиз, приводящий к формированию внутриэпидермальных пузырей. Гистологически они выявляются в виде горизонтальных трещин и полостей, содержимое которых включает фибрин, нейтральные лейкоциты, иногда эозинофилы и комплексы акантолитических клеток. При вуль­гарной и вегетирующей пузырчатке полости располагаются супрабазально, при листовидной и эритематозной — в зоне зерни­стого слоя, нередко под роговым.

Клиническая картина

Пузырчатка вульгарнаявстречается наиболее часто. Заболева­ние начинается, как правило, с поражения слизистой оболочки рта, чему нередко способствуют грипп, ангина, удаление и про­тезирование зубов. Оно может оставаться изолированным от не­скольких дней до 3—6 мес. и более, затем в процесс вовлекается кожный покров. Возникающие на слизистых оболочках неболь­шие пузыри, вначале единичные, могут располагаться на любом участке; со временем количество пузырей нарастает. Их тонкая и дряблая покрышка в условиях мацерации и непрерывного дав­ления при жевании и движении языком быстро вскрывается, об­нажая болезненные ярко-красные или покрытые белесоватым налетом эрозии; окаймленные по периферии обрывками белова­того эпителия. При дальнейшем нарастании процесса эрозии становятся многочисленными, увеличиваются в размерах; слива­ясь между собой, образуют обширные очаги поражения с фес­тончатыми очертаниями. Саливация усилена. Прием пищи за­труднен или почти невозможен вследствие болей. При пораже­нии гортани и глотки голос становится хриплым. На красной кайме губ эрозии покрываются серозными, геморрагическими или импетигинизированными корками. Тяжелый гнилостный запах изо рта преследует больного и окружающих. В стадии ре­миссии эрозии слизистых оболочек рта заживают без рубцов. Иногда начальные проявления болезни локализуются на слизи­стых оболочках половых органов. Конъюнктива глаз вовлекается вторично. Поражение кожного покрова начинается исподволь, с появления обычно в области груди и спины единичных пузырей. Со временем количество их увеличивается. Пузыри располага­ются на неизмененном, реже эритематозном фоне; имеют не­большие размеры и серозное содержимое; через несколько дней они подсыхают в желтоватые корки, которые отпадают, оставляя гиперемированные пятна, или при вскрытии пузыря образуются ярко-красные эрозии, выделяющие густой экссудат. Эрозии на этом этапе малоболезненны и быстро эпителизируются. Общее состояние больных остается удовлетворительным. На смену вы­сыпаниям, подвергшимся регрессу, появляются новые. Эта начальная фаза может продолжать­ся от 2—3 нед до нескольких ме­сяцев или даже лет. Затем насту­пает генерализация процесса, от­личающаяся быстрым распро­странением высыпаний по кож­ному покрову и переходом на слизистые оболочки рта и поло­вых органов, если они не были поражены ранее. Высыпания ста­новятся обильными, диссеминированными, при отсутствии лече­ния могут привести к тотальному поражению кожного покрова. В результате эксцентрического рос­та за счет отслаивания верхних слоев эпидермиса пузыри увели­чиваются в размерах, достигая 3—4 см и более в диаметре; могут сливаться друг с другом; покрышка их дряблая, а содержимое — мутное. Крупные пузыри под тяжестью экссудата принимают грушевидную форму — "симптом груши". Покрышки пузырей даже при легкой травме разрываются, что приводит к образова­нию эрозий. Эрозии имеют ярко-красную или синюшно-розо­вую окраску; покрыты серозным экссудатом (рис. 79), мягкими серовато-белыми или буроватыми налетами или рыхлыми кор­ками, при насильственном отторжении которых возникает не­большая кровоточивость. Характерными особенностями эрозий при пузырчатке являются тенденция к периферическому росту и отсутствие эпителизации. В результате периферического роста и слияния эрозии достигают больших размеров — до ладони взрослого человека и больше. На местах давления и трения (ло­патки, ягодицы, крупные складки) они могут возникать без предварительного образования пузырей. Важной особенностью вульгарной пузырчатки, как и других форм истинной пузырчат­ки, является симптом Никольского, суть которого заключается в механической отслойке (отторжение и сдвигание верхних слоев) эпидермиса. Он вызывается путем трения пальцем (скользящее давление) внешне здоровой кожи как вблизи пузыря, так и в от­далении от него или путем потягивания обрывка покрышки пу­зыря, что приводит к отслойке верхних слоев эпидермиса в виде постепенно суживающейся ленты на внешне здоровой коже. Его модификацией является феномен Асбо-Хансена: давление паль­цем на покрышку невскрывшегося пузыря увеличивает его пло­щадь за счет дальнейшего расслоения акантолитически измененного эпидермиса пузырной жидкостью.

При генерализации кожных высыпаний отмечается ухудше­ние самочувствия и общего состояния больных: слабость, недомогание, снижение аппетита, бессонница, лихорадка вплоть до 38—39°С, диарея, отеки, особенно нижних конечностей; присое­диняются вторичные инфекции, развивается кахексия, чему способствуют затруднение питания в результате поражения сли­зистых оболочек рта, значительная потеря белка (плазморея) и интоксикация. Без лечения больные умирают от вторичных ин­фекций, кахексии.

Пузырчатка вегетирующаяотличается преобладанием вегетирующих элементов и более доброкачественным течением. Пузы­ри при вегетирующей пузырчатке, возникающие вначале, как и при вульгарной, чаще всего на слизистой оболочке рта, распола­гаются затем преимущественно вокруг естественных отверстий и в кожных складках (подмышечные ямки, паховые области, под молочными железами, межпальцевые складки, пупок, за ушны­ми раковинами). При вскрытии пузырей, размеры которых, как правило, уступают таковым при вульгарной пузырчатке, на по­верхности эрозий формируются сочные вегетации розово-крас­ного цвета, мягкой консистенции, высотой от 0,2 до 1 см и бо­лее; поверхность их покрыта сероватым налетом, серозным или гнойным отделяемым, корками; ощущается зловонный запах. На коже вне складок и на слизистых оболочках вегетации ред­кие, эволюция пузырей на этих участках такая же, как при вуль­гарной пузырчатке, однако на границе слизистых оболочек с кожными покровами (область губ, носа, половые органы, зад­ний проход) вегетации часты. При регрессе вегетации подсыха­ют, уплощаются, эрозии подвергаются эпителизации, оставляя постэруптивную гиперпигментацию. Течение вегетирующей пу­зырчатки более длительное, чем вульгарной, могут быть полные и продолжительные (несколько месяцев и даже лет) ремиссии. Симптом Никольского положительный лишь вблизи очагов. На внешне здоровой коже он выявляется, как правило, в терми­нальной стадии, при которой на фоне нарастающего ухудшения поражение кожи становится чрезвычайно сходным с проявле­ниями вульгарной пузырчатки.

Пузырчатка листовидная (эксфолиативная)встречается реже вульгарной, но чаще вегетирующей, слизистые оболочки, за ред­ким исключением, не поражаются. Для нее характерны плоские, с тонкой и дряблой покрышкой пузыри небольших размеров. Возникают они обычно на эритематозном фоне. Их покрышка быстро и легко разрывается даже при незначительном травмиро­вании или под действием нарастающего давления пузырной жидкости. Образовавшиеся розово-красные эрозии поверхност­ные, с обильным серозным отделяемым, подсыхающим в пла­стинчатые корки. Подобные корки могут образовываться и без разрыва покрышки пузырей за счет подсыхания их содержимо­го. Тонкие пластинчатые корки напоминают листы бумаги, что объясняет название этой разновидности. Обычно корки не от­торгаются, так как под ними продолжает отделяться экссудат, что приводит к образованию нового слоя корок. В результате формируются массивные слоистые корки. Заболевание часто на­чинается с поражения кожи лица, волосистой части головы, гру­ди и верхней половины спины. Иногда оно ограничивается эти­ми локализациями длительное время — месяцы и даже годы. Чаще отмечается быстрое распространение процесса по кожно­му покрову. Пораженная кожа диффузно гиперемирована, отеч­на, покрыта дряблыми пузырями, мокнущими эрозиями, чешуй­ками, слоистыми корками. Симптом Никольского выражен рез­ко, включая внешне здоровую кожу. Течение листовидной пу­зырчатки может быть длительным — до 2—5 лет и более. Общее состояние больных в течение многих месяцев, а порой и лет мо­жет оставаться удовлетворительным, но постепенно нарастают общая слабость, недомогание, и наступает летальный исход.

Пузырчатка эритематозная (себорейная)начинается, как пра­вило, с поражения лица или волосистой части головы с после­дующим распространением на грудь, межлопаточную область, крупные складки и другие участки кожного покрова. Слизистые оболочки и конъюнктива глаз вовлекаются редко. Первоначаль­ные высыпания представлены розово-красного цвета бляшками диаметром от 2 до 5 см, с четкими границами, округлыми и не­правильными очертаниями. Их поверхность может быть покры­та белыми, сухими, плотно сидящими чешуйками, что придает этим высыпаниям сходство с очагами красной волчанки. Чаще поверхность бляшек покрыта жирными желтовато-коричневыми чешуйками и корками, делающими их сходными с проявления­ми себорейной экземы, особенно в случае присоединения мокнутия и эрозирования. Симптом Никольского положительный или чаще слабоположительный, краевой. Со временем, от 2— 3 нед до 2—3 лет и более, появляются пузыри, аналогичные та­ковым при вульгарной и листовидной пузырчатке. Они начина­ют превалировать в клинической картине заболевания, что при­водит к трансформации эритематозной пузырчатки в вульгарную или, чаще, в листовидную.

Диагноз истинной пузырчатки основывается на клиниче­ской симптоматике, характере симптома Никольского, результа­тах цитологического (клетки Тцанка), гистологического (интра-эпидермальные пузыри) и иммунофлюоресцентных исследова­ний (фиксация IgG в межклеточной субстанции эпидермиса и обнаружение циркулирующих "пемфигусоподобных" аутоантител в крови). Дифференциальный диагноз проводят с буллезным пемфигоидом Левера, герпетиформным дерматитом Дюринга, себорейной экземой, хронической язвенно-вегетирующей пио­дермией.

Лечение: основными лекарственными средствами являют­ся кортикостероидные гормоны. Начальная доза преднизолона от 80 до 100 мг/сут обычно достаточна для купирования процес­са. Иногда, однако, требуются более высокие дозы (до 200 мг/сут и более). При адекватно подобранной суточной дозе отчетливый терапевтический эффект наступает в течение 10—14 дней. Сни­жение суточной дозы, особенно высокой вначале, возможно сразу на 1/4—1/3 от первоначальной при купировании процесса, последующие 2 нед дозу, как правило, не меняют; дальнейшее снижение проводится медленно до минимальной поддерживаю­щей. При достижении суточной дозы 20—30 мг дальнейшее ее уменьшение во избежание рецидива заболевания следует прово­дить с большой осторожностью. При таком подходе поддержи­вающая доза может составлять 5,0—2,5 мг. Кроме преднизолона, при пузырчатке используют триамцинолон (кенакорт, полькор-толон), метилпреднизолон, метипред, урбазон, дексаметазон, бетаметазон в дозах, эквивалентных по действию преднизолону.

Кортикостероидная терапия, продолжающаяся, как правило, долгое время, иногда многие годы, неизбежно сопровождается разнообразными осложнениями, включающими симптомоком-плекс Иценко—Кушинга, ожирение, стероидный диабет, эрозивно-язвенную патологию пищеварительного тракта, гиперто­нию, тромбоз и тромбоэмболию, остеопороз, приводящий к пе­релому позвоночника, геморрагический панкреатит, бессонни­цу, эйфорию, депрессию, острый психоз, инфаркт миокарда, инсульт головного мозга, а также присоединение разнообразных инфекций. В целях профилактики осложнений рекомендуются диета, богатая белками и витаминами, с резким ограничением углеводов, жиров и поваренной соли; прием хлорида калия до 3 г в день; протекторов слизистой оболочки желудка, а также анаболических гормонов, витаминов группы В, при присоедине­нии вторичной инфекции — антибиотиков и противокандидоз-ных средств. В качестве средств, дополняющих кортикостероид-ную терапию, особенно при тяжелых формах пузырчатки, на­значают метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид, иммуносупрессивное действие которых общеизвестно. Метотрексат вводят внутримышечно по 25 мг с интервалами в 1 нед; на курс 6—8 инъекций. Число курсов и промежутки между ними определя­ются тяжестью заболевания. Азатиоприн и циклофосфамид на­значают внутрь соответственно по 50—250 мг (2,5 мг на 1 кг массы тела) и 100—200 мг в сутки. Продолжительность примене­ния цитостатиков зависит от терапевтического эффекта и их пе­реносимости. К наиболее серьезным осложнениям при лечении цитостатиками относятся изъязвление слизистой оболочки пи­щеварительного тракта, нарушение функций печени, почек, поджелудочной железы, нарушения кроветворения, осложнения микробной, микотической, вирусной инфекциями, нарушения спермато- и овогенеза, алопеция. С целью удаления циркули­рующих аутоантител из организма и повышения чувствительно­сти к кортикостероидным гормонам используют, особенно на начальных этапах заболевания, экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, гемосорбцию и гемодиализ. При выраженном угнетении Т-клеточного иммунитета назначают тактивин по 100 мкг подкожно через день (№ 10), далее по 100 мкг через 15 дней в течение 2—4 мес. Местное лечение при пузырчатке играет вспомогательную роль. Применяют растворы анилиновых красителей, кортикостероидные мази (целестодерм V с гарамицином, гиоксизон и др.), 5% дерматоловую или ксероформную мазь. Прогноз при пузырчатке всегда серьезен, профилактика рецидивов, помимо рационального лечения, включает щадящий общий режим, исключение простудных ситуаций, интенсивной инсоляции. Больные пузырчаткой должны находиться под по­стоянным диспансерным наблюдением.

БУЛЛЕЗНЫЙ ПЕМФИГОИД

Буллезный пемфигоид (син. пузырчатка неакантолитиче-ская, буллезный пемфигоид Левера) — доброкачественное хроническое заболевание кожи, первичный элемент кото­рого — пузырь, формирующийся субэпидермально без при­знаков акантолиза.Акантолитические клетки в связи с этим, не обнаруживаются, симптом Никольского отрицательный.

Этиология и патогенез. Этиология заболевания не­известна. В связи с тем что дерматоз в ряде случаев может иметь паранеопластическую природу, всем больным буллезным пем-фигоидом пожилого возраста проводят онкологическое обследо­вание для исключения рака внутренних органов. Допускается вирусная этиология дерматоза. Наиболее обоснован аутоаллергический патогенез болезни: обнаружены аутоантитела (чаще IgG, реже IgA и других классов) к базальной мембране эпидер­миса, как циркулирующие в крови и пузырной жидкости, так и фиксированные на местах образования пузырей. Циркулирую­щие и фиксированные антитела выявляются соответственно в реакции непрямой и прямой иммунофлюоресценции. Предполагают, что при формировании пузырей аутоантитела в области базальной мембраны связываются с антигенными и ак­тивируют комплемент. Этот процесс сопровождается поврежде­нием клеток базального слоя. Лизосомные ферменты воспали­тельных клеток, привлеченных к месту действия под влиянием хемотаксической активности компонентов комплемента, усили­вают разрушительные процессы в области базальной мембраны, что заканчивается образованием пузыря.

Наиболее ранней гистологической особенностью пемфигоида является образование субэпидермальных микровакуолей. Их слияние приводит к образованию пузырей, отделяющих эпидер­мис от дермы, иногда вокруг пузырей сохраняются микровакуо­ли. Свежие пузыри округлые, небольших размеров; межклеточ­ные лакуны расширены, но без признаков акантолиза. Вскоре после образования пузырей наступает реэпителизация их дна. Электронномикроскопически установлено, что пузыри возни­кают в прозрачной пластинке — зоне между базально-клеточной плазматической мембраной и базальной пластинкой. В дерме — инфильтрат из нейтрофилов, эозинофилов и гистиоцитов. На­растание воспалительных явлений в клинической картине дер­матоза сопровождается увеличением количества эозинофилов и гранулоцитов не только в дерме, но и в содержимом пузырей; при их увядании начинают преобладать мононуклеары.

Клиническая картина. Буллезный пемфигоид отмеча­ется главным образом у лиц старше 60 лет. Поражение слизи­стых оболочек в отличие от истинной пузырчатки не является неизбежным, хотя и не составляет исключительную редкость. Заболевание при хорошем общем состоянии начинается с появ­ления пузырей на эритематозных или на эритематозноотечных пятнах, реже на внешне не измененной коже. Пузыри средней величины 1—2 см в диаметре, полусферической формы, с плот­ной напряженной покрышкой, серозным или серозно-геморрагическим содержимым . За счет плотной покрышки они более стойкие, чем пузыри при истинной пузырчатке. Эро­зии после их вскрытия не имеют тенденции к периферическому росту и быстро эпителизируются. При подсыхании содержимого пузырей и отделяемого эрозий образуются желтоватые и желто­вато-коричневые корки различных величины и толщины. Пре­имущественная локализация — нижняя половина живота, пахо­вые складки, подмышечные ямки и сгибательные поверхности рук и ног. Очаги поражения могут быть обширными, захваты­вать большие области кожного покрова, и весьма ограниченны­ми, представленными единичными пузырями, например лишь в области пупка. Поражение слизистых оболочек наблюдается примерно у 20—40% больных буллезным пемфигоидом и возни­кает, за редким исключением, вторично; ограничивается, как правило, полостью рта и протекает без сильных болей и обиль­ного слюнотечения, красная кайма губ остается свободной от высыпаний. При прогрессировании процесса, а иногда и с само­го начала его пузыри распространяются по кожному покрову вплоть до формирования генерализованной и даже универсаль­ной сыпи. В редких случаях образуются крупные пузыри диа­метром от 5 до 10 см с последующими обширными эрозивными поверхностями или в начале заболевания появляются пузырьки, Уртикароподобные элементы и папулы, сменяющиеся со време­нем пузырями. Сыпь при буллезном пемфигоиде сопровождает­ся нередко зудом различной интенсивности, жжением и болез­ненностью. Течение буллезного пемфигоида хроническое, про­должающееся иногда многие годы: может прерываться ремис­сиями, обычно неполными. Рецидивы часто обусловлены УФ-лучами, как естественными, так и искусственными. Со време­нем тяжесть болезни постепенно ослабевает и происходит вы­здоровление. Однако такой благополучный исход наступает не всегда: буллезный пемфигоид — потенциально серьезное заболе­вание, не исключающее леталь­ного исхода.

Диагноз буллезного пемфигоида основывается на клини­ческих и гистологических дан­ных и результатах непрямого и прямого иммунофлюоресцентно-го исследований. Дифференци­ровать пемфигоид особенно трудно от вульгарной пузырчат­ки, особенно на ее начальных этапах, когда акантолитические клетки часто не обнаруживаются. Окончательный диагноз помога­ют поставить результаты гисто­логических (субэпидермальное, а не интраэпидермальное расположение пузыря) и иммунофлюоресцентных (свечение в области базальной мембраны, а не в области шиповатого слоя) исследо­ваний. Нередко заболевание дифференцируют также от герпетиформного дерматита Дюринга.

Лечение: назначают кортикостероидные гормоны (40— 80 мг преднизолона в сутки). Продолжительность лечения и темпы снижения суточной дозы определяются тяжестью болез­ни. Применяют также цитостатики (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат), как при истинной пузырчатке. Выявление антител IgA в базальной мембране или преимущественно нейтрофильного инфильтрата служит показанием к назначению сульфоновых препаратов, в частности диаминодифенилсульфона, авлосульфона по 50 мг два раза в день по схемам, принятым при герпетиформном дерматите. Наружная терапия аналогична проводимой при пузырчатке. Прогноз благоприятнее, чем при истинной пузырчатке.