М- и Н- холиномиметики

Представители этого ряда препаратов:

1. ацетилхолин (ампулы по 5 мл с 0,2 г сухого вещества)

2. карбахолин (0,5-1% растворы для глазных капель)

Фармакодинамика основана на том, что одновременно возбуждают М- и Н-холинорецепторы внутренних органов:

n возбуждаются Н-холинорецептры парасимпатического ганглия и М-холинорецепторы внутренних органов – активируется парасимпатическая нервная система

n возбуждается симпатический ганглий и слегка активируется симпатическая нервная система

n в терапевтичских дозах они не влияют на мионевральный синапс.

n В результате в целом наблюдается картина возбуждения парасимпатической нервной системы. Эффекты:

1) ГЛАЗА:

СНС (m. dilatator pupillae)

АХ

ПНС (m. sphincter pupillae) зрачок (pupilla)

М-ХР

1. миоз (сужение зрачка)

2. спазм аккомодации – цилиарная мышца сокращается и движется к хрусталику, цинновы связки расслабляются, хрусталик становится более выпуклым (то есть устанавливается на ближнее видение)

3. снижение внутриглазного давления – при сужении зрачка улучшается доступ внутриглазной жидкости в фонтановом пространстве к шлеммову каналу (это лимфатические элементы в основании роговицы и радужки, то есть в углу передней камеры глаза. Улучшается отток внутригазной жидкости.

2)БРОНХИ – бронхоспазм и усиление секреции бронхиальных желез.

3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА получает следующие эффекты, во-первых, на СЕРДЦЕ:

1. незначительно, но ослабляется сила сердечных сокращений, что не имеет практического значения

2. брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений)

3. снижение возбудимости (незначительное)

4. снижение проводимости (незначительное)

на СОСУДЫ – главным образом на резистивные сосуды. Здесь нет парасимпатической нервной системы, но есть М-холинорецепторы, которые вызывают вазодилятацию. Результат – артериальное давление снижается.

АХ

Резистивный сосуд

(вазодилятация)

М-ХР

4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:

1. увеличение тонуса ЖКТ

2. усиление перистальтики

3. усиление секреции желез ЖКТ

4. расслабление гладкомышечных сфинктеров.

5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ (мочевыводящие и желчевыводящие пути) – усиление тонуса мускулатуры и расслабление тонуса сфинктеров.

6) МАТКА – увеличение тонуса и усиление силы маточных сокращений.

ПРИМЕНЕНИЕ:

КАРБАХОЛИН – только в глазных каплях, длительность действия 30-40 минут. Показание – глаукома. Побочный эффект – нарушение зрения (спазм аккомодации), обладает раздражающим действием.

КАРБАХОЛ – препарат длительного действия (эффект до 4-5 часов).

ЛЕКЦИЯ №7. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА.

ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ. ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.

Антихолинэстеразные средства – это вещества, ингибирующие фермент АХЭ. По фармакологическому эффекту являются косвенными холиномиметиками, оказывают преимущественное возбуждение парасимпатической нервной системы.

МЕХАНИЗМ действия (смотри схему).

синапс

ингибитроы

АХЭ

холин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Холинорецепторы

В денервированных органах свойства этих препаратов не проявляются, так как они соединяются с АХ в прочный комплекс, который недоступен для АХЭ. Поэтому существуют 2 группы антихолинэстеразных препаратов по СТЕПЕНИ угнетения АХЭ:

1) обратимые ингибиторы АХЭ

n физостигмин

n прозерин

n галантамин

n дезоксипеганин

2) необратимые ингибиторы АХЭ

n фосфакол (глазные капли)

n ФОС (фосфор-органические соединения)

Фармакодинамика – обусловлена тем, что в холинергических синапсах внутренних органов накапливается АХ и они возбуждаются, то есть:

1. возбуждается мионевральный синапс (особенно в условиях патологии)

2. возбуждается симпатический ганглий (слегка усиливаются симпатические влияния)

3. возбуждается парасимпатический ганглий, и соответственно синапсы в органах, получающих парасимпатическую иннервацию; это проявляется повышенной активностью парасимпатических влияний.

1) ГЛАЗ – миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления.

2) БРОНХИ – увеличение секреции бронхиальных желез, сужение бронхов.

3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА – эффекты на сердце:

- брадикардия

- незначительное снижение силы сердечных сокращений

- слабое торможение проводимости

- слабое снижение возбудимости.

Эффекты на сосуды: - в терапевтических дозах – нет эффекта, в токсических – гипотония (падение АД).

АХ

Резистивный сосуд

(вазодилятация)

М-ХР

4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:

1. повышение тонуса гладкой мускулатуры

2. увеличение перистальтики

3. рост секреции желез

5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ – повышение тонуса и сократительной способности.

6) МАТКА - незначительное усиление тонуса, до 3 месяцев не действуют, стимулируют сократительную способность у беременных женщин.

В целом наиболее выраженные сдвиги отмечаются в глазах и ЖКТ.

ПРИМЕНЕНИЕ.

1) глаукома, закрытоугольная форма (фосфакол, физостигмин). Побочные эффекты при этом – ощущение жжения, «соринки» в глазу, спазм аккомодации.

2) Атония кишечника и мочевого пузыря (прозерин – максимальный длительный эффект до 5 часов)

3) Родовая слабость (прозерин)

4) Миастения – слабость скелетной мускулатуры (прозерин).

5) Параличи и парезы

6) тахиаритмии

7) передозировка миорелаксантами

8) отравление атропином.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

- спазм аккомодации

- бронхоспазм (противопоказан при бронхиальной астме)

- активация ЖКТ – обострение заболеваний ЖКТ (язвенная болезнь, гастриты)

- рост тонуса моче- и желчевыводящих путей, что повышает наклонность к почечной и печеночной колике

- повышение тонуса матки (усиление болей при менструациях).

ОТРАВЛЕНИЕ ФОС (фосфор-органическими соединениями).

ФОС – это антихолинэстеразные средства: фосфакол, инсектициды, яды при протравливании семян.

К Л И Н И К А.

Обусловлена сильнейшим возбуждением парасимпатической нервной системы: миоз, затрудненное дыхание, выраженная брадикардия, гипотония, диспептические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея), возбуждение ЦНС (тремор пальцев, клонические судороги), повышенная потливость, усиленная саливация.

Л Е Ч Е Н И Е.

1. удалить человека из пораженной зоны; промывание желудка слабым раствором марганцовки или танина в холодной воде

2. назначение функциональных антагонистов или антидотов (противоядий):

n М-холиноблокаторы (атропин подкожно до появления сухости во рту, до расширения зрачка)

n Назначение реактиваторов АХЭ (дипироксим, изонитрозин)

3. симптоматическая терапия (при гипотонии – норадреналин внутривенно, при параличе дыхательной мускулатуры – дыхательные аналептики).

4. Форсированный диурез (фуросемид, лазикс) с восполнением жидкости (5% глюкоза, физ. Раствор, полиглюкин, реополиглюкин, гемодез).

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

1. пилокарпин (по химической структуре – алкалоид)

2. ацеклидин (синтетический препарат).

По своему фармакологическому эффекту они имитируют действие ацетилхолина на М-холинорецепторы, проявляя в них влияние парасимпатической системы.

Раздражаются М-ХР внутренних органов, что позволяет воздействовать на них их парасимпатической дисфункции.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (смотри схему)

синапс

ацеклидин

холин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Холинорецепторы

Фармакодинамика – возбуждают М-холинорецепторы внутренних органов и там воспроизводят эффекты парасимпатической нервной системы (эффекты смотри выше).

ПРИМЕНЕНИЕ.

Действие развивается через 30-40 минут и длится 3-4 часа.

1) глаукома

2) атония кишечника и мочевого пузыря (ацеклидин) в послеоперационном периоде

3) родовая слабость.

ОТРАВЛЕНИЕ МУСКАРИНОМ – это алкалоид гриба мухомора.

Клиника – в основе лежит чрезмерное возбуждение парасимпатической нервной системы (смотри выше отравление ФОС)

ЛЕЧЕНИЕ.

1. предотвращение всасывания яда из ЖКТ (вызывают рвоту, промывание желудка 0,02% раствором марганцовки, которая окисляет и обезвреживает алкалоиды, 0,25-0,5% танином, который адсорбирует токсины, до чистых промывных вод).

2. Назначение функциональных антагонистов или антидотов (М-холиногблокаторы – атропин до появления сухости во рту)

3. Ускоренное введение всосавшегося яда из организма – форсированный диурез (в\в ли в\м фуросемид) + в\в капельно кровезаменители.

4. Симптоматическая терапия.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.

СУЩЕСТВУЕТ правило одностороннего антагонизма: «блокаторы всегда сильнее миметиков». То есть при отравлении атропином нет функциональных антидотов. Итак, М-холиноблокаторы бывают:

1) АЛКАЛОИДЫ

1. атропин (белена, красавка, дурман)

2. платифиллин (при коликах)

3. скополамин (для лечения паркинсонизма только)

2) СИНТЕТИЧЕСКИЕ

1. гоматропин (только глазные капли)

2. метацин (бронхиальная астма).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (смотри схему)

синапс

атропин

холин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Холинорецепторы

Атропин – это диполь, активной частью блокирующий рецепторы,

а другим концом не подпуская другие вещества, так называемая «собака на сене».

Фармакодинамика.

Блокируются М-холинорецепторы внутренних органов и снижается влияние парасимпатической нервной системы на эти органы.

ЭФФЕКТЫ:

1) ГЛАЗ – такая триада:

n мидриаз – расширение зрачка

n паралич аккомодации

n рост внутриглазного давления из-за сдавления лимфатических

щелей и ухудшение оттока.

СНС (m. dilatator pupillae)

АХ

ПНС (m. sphincter pupillae) зрачок (pupilla)

М-ХР

атропин

2) БРОНХИ – расширение бронхов и снижение секреции бронхиальных желез.

3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

На сердце: - выраженная тахикардия

- слабое инотропное действие

- слабое усиление проводимости

- слабое усиление возбудимости.

На сосуды - не происходит существенного изменения тонуса сосудов, но есть рост АД систолического за счет тахикардии.

4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ – снижение тонуса, перистальтики, секреции.

5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ – снижение тонуса – спазмолитический эффект.

6) МАТКА – падение тонуса и сократительной способности у беременных женщин.

ПРИМЕНЕНИЕ.

1. для создания длительного мидриаза (атропин до 12 часов) – при лечении косоглазия, травм глаза, воспалений радужки (ирит, иридоциклит) – создается функциональный покой мускулатуре глаза.

2. Кратковременный мидриаз (платифиллин, гоматропин 2-4 часа) – для осмотра глазного дна

3. Бронхиальная астма и бронхо спастические заболевания (метацин)

4. Для предотвращения рефлекторной остановки сердца при операциях

5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки с повышенной кислотностью – усраняют болевые ощущения, снижают секрецию НСl.

6. Почечная и печеночная колика – для устранения спазма отводящих путей.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

n сухость во рту

n сердцебиение, боли в области сердца

n нарушение зрения.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ

Алкалоид атропин содержится в яде белены, дурмана, красавки, чаще бывают отравления у детей.

КЛИНИКА.

В основе – блокада М-холинорецепторов и устранение парасимпатических воздействий.

Первые симптомы появляются через 2-3 часа: мидриаз, ухудшение зрения, сухость во рту, жажда, нарушение глотания, может быть потеря голоса. Далее присоединяются покреснение кожи и сыпь, психическое и двигательное возбуждение, затем наступает угнетение ЦНС: депрессия, слабость скелетной мускулатуры, сонливость, кома, смерть от паралича дыхательного центра.

Если больной не умер в течение 36-48 часов, то его ещё можно спасти.

Л Е Ч Е Н И Е.

1. предотвращение всасывания яда в ЖКТ (промывание желудка до чистых промывных вод слабо-розовым 0,02% раствором марганцовки, 0,25 % танином)

2. назначение функциональных антагонистов или антидотов – в этом случае их нет. Применяют антихолинэстеразные средства (физостигмин игалантамин), но эффективность их практически равна нулю, но вдруг! – не все рецепторы заблокированы.

3. Выведение всосавшегося яда из организма – форсированный диурез (фуросемид + в/в кровезаменители)

4. Симптоматическая терапия – стимуляция дыхательног центра при его остановке (дыхательные аналептики).

Н- ХОЛИНОМИМЕТИКИ

1. цититон

2. лобелин

3. никотин, который практического значения не имеет.

Механизм действия (смотри схему).

синапс

цититон

холин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Холинорецепторы

Фармакодинамика.

Обусловлена возбуждением Н-холинорецепторов внутренних органов (парасимпатических и симпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников – выброс катехоламинов), в терапевтических дозах Н-холинорецепторы мионеврального синапса не возбуждаются. В результате одновременно возбуждаются и симпатическая и парасимпатическая системы. В тех органах, где есть преимущественно парасимпатическая иннервация (ЖКТ), или симпатическая иннервация (сосуды), наблюдаются соответствующие вегетативные эффекты.

ПАРАСИМПАТИЧЕСКИЕ эффекты:

1) ЖКТ – повышение тонуса, перистальтики и секреции желудка и кишечника

2) Сердце – вначале – брадикардия, которая далее сменяется тахикардией.

СИМПАТИЧЕСКИЕ эффекты:

1) сердце – увеличение силы с повышением потребности миокарда в кислороде (кардиотонический эффект), незначительно увеличение возбудимости и проводимости.

2) Сосуды – сужение их и повышение артериального давления (гипертензивная реакция, смотри схему)

цититон

нерв Геринга

Н-ХР

каротидный синус

«одыш-

ка» спазм артерий и

гипертензия

3) мионевральный синапс – в терапевтических дозах не действуют.

Применение:

Вводятся исключительно внутривенно, применяются как дыхательные аналептики. Действие развивается через 1-2 минуты, длится не более 5-6 минут. Недостатки – слабый эффект, так как в основе действия есть рефлекс, то эффект возможен при сохраненной возбудимости (целостности) спинного мозга, например – у повешенных, передозировке наркотиков, не действуют при утоплении, отравлении барбитуратами.

Н- ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.

Это препараты, которые блокируют Н-холинорецепторы. К ним относятся ганглиоблокаторы и миорелаксанты.

По ХИМИЧЕСКОЙ структуре – это бис-четвертичные аммониевые соединния (полиметилен-бис-триметиламмоний).

СН3 СН3

! !

Н3С—N+ -- (СН2)n -- N+ --СН3

! !

СН3 СН3

Если n=5 или 6, то эти вещества блокируют Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях, то есть являются ганглиоблокаторами:

1. пентамин

2. бензогексоний.

При n > 6, то блокируются мионевральные синапсы, и эти вещества называются миорелаксантами.

Например, n=10, то это декаметоний.. (о – рецепторы)

о о о о о о о о о о о

о о о о о о о о о о о

о о о о о о о о о о о

7 Ангстрем (n=5-6) 15 Ангстрем (n более 6)

вегетативный ганглий мионевральный синапс

Они плохо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются внутривенно. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому действуют преимущественно периферически.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

По длительности действия различают :

1) г\б короткого действия (действуют до 4 часов)

n бензогексоний

n пентамин

n гигроний (ультракороткого действия до 10-15 минут), применяют для управляемой гипотонии, например, при операциях на головном мозге

2) г.б длительного действия (эффект до 6-12 часов)

n пахикарпин (применяют для родостимуляции)

n он является неконкурентным антагонистом.

Механизм действия (смотри схему)

синапс

бензогексоний

холин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Н-холинорецепторы

Фармакодинамика.

Блокируются вегетативные ганглии и устраняются симпатические и парасимпатические влияния, то есть происходит фармакологическая денервация внутренних органов. Конечные эффекты зависят от преобладания симпатики или парасимпатики в том или ином органе.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА.

- слабая тахикардия

- гипотензивная реакция (блокада симпатических ганглиев и снижение симпатических влияний, блокада Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников и снижение выработки адреналина)

- снижение венозного возврата к сердцу и падение МОК (минутного объёма крови), одновременно с артериолами расширяются и венулы нижней половины туловища

- ортостатическая гипотония (нежелательный эффект).

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

Снижение тонуса, перистальтики, секреции желудка и кишечника.

ПОБОЧНЫЕ эффекты – ортостатический коллапс – первая помощь: уложить больного, приподнять ноги, ввести адреналин.

ПРИМЕНЕНИЕ

1. облитерирующий эндартериит (болезнь Рейно)

у мужчин – чаще нижние конечности (перемежающаяся хромота)

у женщин – преимущественно верхние конечности.

(применяются на ранних стадиях)

2. отек мозга и отек легких

3. лечение гипертонического криза

4. управляемая гипотония (гигроний)

5. родовая слабость (пахикарпин).

МИОРЕЛАКСАНТЫ

Это средства, расслабляющие поперечно-полосатую мускулатуру.

Механизм действия (смотри схему):

синапс

миорелаксант миорелаксант

- антидеполяризующий - деполяризующий

холин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Н-холинорецепторы

Последовательность расслабления мышц:

1. внешние мышцы глазного яблока, языка, шеи

2. мышцы нижней конечности

3. мышцы туловища и верхних конечностей

4. дыхательная мускулатура (тут опасность смерти от паралича – требуется ИВЛ – искусственная вентиляция легких).

Существует две большие группы миорелаксантов:

I. АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ миорелаксанты

1. тубокурарин

2. мелликтин

Они вызывают мягкий паралич мускулатуры, так как просто блокируют Н-ХР мионеврального синапса; их функциональные антагонисты –это антихолинэстеразные средства (прозерин и др.)

II. ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ миорелаксанты

1. декаметоний

2. дитилин.

Вызывают длительную деполяризацию мембраны, она становится невосприимчивой; тут антихолинэстеразные средства являются функциональными агонистами!

ПРИМЕНЕНИЕ – исходит от длительности действия миорелаксантов (классификация по длительности действия):

1) миорелаксанты короткого действия – дитилин – только внутривенно, действует через 40-60 сек, длится 5-7 минут. Используют для интубации, вправления вывихов, скелетное вытяжение при репозиции отломков

2) миорелаксанты средней продолжительности действия – тубокурарин, декаметоний – только внутривенно, в дозах, которые не угнетают дыхательный центр. Начинает через 3-5 минут, длится 30мин-1,5 часа. Применяют при хирургических операциях для релаксации скелетной мускулатуры (брюшной полости, таза, нижних конечностей).

3) миорелаксанты длительного действия – мелликтин – действует 3-4 часа – трехвалентный азот тут не содержит заряда, дают перорально в таблетках. Применяют для лечения судорожных заболеваний как вспомогательное средство (паркинсонизм, эпилепсия).