Лекция 3. Хромосомный и геномный уровни организации наследственного материала

Хромосома – надмолекулярный уровень (!)

Хромосома – ДНК, упакованная гистонами

Генетический материал эукариот имеет сложную надмолекулярную организацию, структурными компонентами является хромосома. Термин был введен в 1888 году Валдейром. Хромосомы эукариот составляют собой нуклеопротеиды. Структурной основой служит комплекс ДНК-гистон (Кольцов, 1927). «В основе каждой хромосомы лежит тончайшая нить, которая представляет собой спиральный ряд огромных генетических молекул – генов, или является одной гигантской молекулой»

Из 2х компонентов хромосом ДНК отличает стабильностью в пределах жизни клетки и генетической непрерывностью при размножении клеток.

Гистоны в нуклеопротеидах постоянно обновляются; ДНК связаны с гистонами ионными связями. Как правило, количество ДНК на клетку для организмов одного вида – постоянная величина. Каждая из хромосом имеет индивидуальную форму и генетическое содержание, сохраняя всю полноту свойственной генетической информации, хромосомы меняют длину при прохождении клеточного цикла. Максимально вытянуты в интерфазе, максимально сокращены путем специальной укладки и специализированной нуклеопротеидной нити на основе действия химических связей между ДНК и белками.

Реально хромосома представляет гигантскую нить с огромной функциональной поверхностью.

Сасакий и Норман выделили деспирализованную интерфазную хромосому из клеточного ядра человека (7,5 см). Передать такую нить в условиях клеточного деления в дочернюю клетку невозможно. Хромосома должна принять форму и размер, чтобы в виде хроматиды перейти от исходной клетки к дочерней. В результате упаковки и спирализации самая крупная хромосома в кариотипе человека =6,5 мкм. Происходит уменьшение длины хромосомы в 10 тысяч раз.

Структура метафазной хромосомы

Хромосомы – удлиненные палочковидные структуры, имеющие 2 плеча, на концах которых располагаются теломеры (концевые участки)

Аломников 1928 — роль теломеры

Центромера (первичная перетяжка) в зависимости от расположения разделяется на:

· Метацентрические (равные плечи)

· Акроцентрические (1 очень короткое)

· Субметацентрические (1 плечо длинное, другое более короткое)

· Телоцентрические (1 плечо отсутствует)

· Спутничные (первичная и вторичная перетяжка — ядрышковый анализатор)

В хромосоме выделили эухроматин и гетерохроматин.

Участки эухроматина плохо воспринимают красители, деспирализованы (информация не списывается)

Изменение структуры ДНК эухроматинового участка ведет к появлению новых форм генетической информации→новых признаков.

(участки, которые не функционируют)

Значение гетерохроматина (всегда окрашивается, максимально спирализован) не выяснено.

Парность хромосом (23 пары), парные хромосомы (гомологи) имеют одинаковое число генов. Сущность правила парности: при образовании зиготы один гомолог от отца, другой от матери (в Y-хромосоме 100 генов). С применением методов дифференцированного окрашивания установлено, что каждая пара хромосом характеризуется уникальным набором генов, величиной, строением(индивидуальностью).

Большое значение для нормальной жизнедеятельности клетки имеет ауторепродукция хромосом (самовоспроизведение)

Учение об индивид. Хромосом было основано Навашиным и Левицким.

Классификация хромосом

неоднократно уточнялась на международных совещаниях

Денвер 1960

Лондон 1963

Чикаго 1966

Париж 1971

Денвер, Лондон, Чикаго: Хромосомы располагаются в порядке уменьшения длины. Разделены на 7 групп (A — G), пары хромосом пронумерованы арабскими цифрами. Данная классификация используется для унифицированной системы описания кариотипа человека в норме и патологии.

Характеристика хромосом человека (ПГЧ)

· Группа А 1-3 пара — самые крупные. 1,3 — метацентрические, 2 — субметацентрические. Полные трисомии и моносомии этой группы несовместимы с жизнью (ведут к спонтанному аборту). Нарушение структуры хромосом, уменьшение плеча и образование общекольцевых хромосом.

1 хромосома: 10% генома человека, число генов=3000, 160 генов связаны с болезнью Альцгеймера, рак протоков молочной железы, рак простаты, атеросклероз.

2 хром.: меньше генов, мутации вызывают: диабет, рак прямой кишки, ожирение, болезнь Паркинсона, дистрофию мышц конечностей

3 хромосома: гены связаны более 90 разл. заболев: кардиомиопатия, рак прямой кишки, миелоидный лейкоз.

· Группа В: 2 пары крупных субметацентрических хром. Нарушение структуры 4, 5 хром. (делеция – выпадение участка) приводит к синдрому Вольфа-Хишкорна и синдрому кошачьего крика

4 хром.: фенилкетонурия, болезнь Паркинсона, алкоголизм

5 хром.: анемия, дистрофия роговицы, остраялейкемия, дистрофия, астма.

· Группа С: 6-12 пары. Х-хромосома. субметацентрические, средних размеров. Х-хром сходна с 6-7 хромосомными парами (определяет пол). Синдром Шерешевского-Тернера, моносомия, трисомия по Х-хром.

6 хром.: диабет, спиноцеребральная атрофия, гемолитическая анемия, лейкемия, тромбофилия, болезнь Паркинсона, чувствительность к туберкулезу.

7 хром.: рак прямой кишки, кистозный фиброз, вялая кожа, карликовость, панкреатит, болезнь коронарной артерии

8 хром.: число генов небольшое: хондросаркома, эпилепсия, восприимчивость к атеросклерозу.

9 хром.: альбинизм, галактоземия, меланома, гистония, карцинома базальных клеток

10 хром.: кардиомиопатия, почечная гиперплозия, лейкемия, аденокартинома простаты, шизинцефалия

11 хром.: альбинизм, рак груди, рак мочевого пузыря, рак простаты, глухота, острый комбинированный иммунодефицит, мужское бесплодие, талассемия, серповидно-клеточная анемия, остеопороз.

12 хром.: гены распределены неравномерно. Инфизема, липома, задержка роста, фенилкетонурия

Х-хром.: женская половая хром. Генов немного, но связан: рак груди, простаты, эпилепсия, кардиомиопатия, гемофелия, ихтиоз, мукополисахароидоз

· Группа D: акроцентрические, средних размеров. 13-15. Характерны нарушения структуры илиизменение количества. Н-р синдром Патау (трисомия 13 хром.)

13 хром.: секвенирована недостаточно. Рак мочевого пузыря, глухота, недостаточная свертываемость крови, мышечная дистрофия,болезнь Вильсона

14 хром.: гены, важные для работы иммунной системы. Ранняя форма болезни Альцгеймера

15 хром.: секвенирована не полностью

· Группа Е: 16-18 пары. Средних размеров

16-17 хром. – метацентрич., 18 – акроцентрическая. Синдром Эдвардса (трисомия 18)

· Группа F: 19-20 хром. Мелкие, метацентрич, не различимы между собой

19 хром.: наиболее богата ГЦ-парами нуклеотидов. Имеет последовательности на 16 и других хром. Человека (если на 16 хром. Есть мутация, болезнь с 19 тоже проявится). Рак прямой кишки, атеросклероз коронарной артерии,сахарный диабет, лейкемия, кардиомиопатия

20 хром.: 2% генома человека. От ожирения, экземы до слабоумия и катаракты.

· Группа G: 21-22 самые мелкие акроцентрические хром., Y хром.

21 хром.: 200 генов, участок, соединенный млрд. пар нуклеотидов. При наличии 3х копий – болезнь Дауна

22 хром.: описана первой 1999 г. 500 генов, около 160 показывают гомологию с генами мыши. 27 заболеваний при нарушении в 22 хромосоме: рак, предрасположенность к шизофрении, болезнь Паркинсона, аномалии сердца и НС, филодельфийская хромосома (образована в результате трансплантации между 9 и 22 хромосомами), трисомия вызывает синдром кошачьего глаза, атрезию ануса. Трисомия – вторая причина выкидыша

Y-хром.: соединяются 100 генов, скорость мутации в 4 раза выше, чем в Х-хромосоме. Основной ген – ген самцовости SRY (кодирует белок, который включает вработу многие гены других хромосом, вызывает каскад биохимических реакция, конечный результат – образование яичек. Самый консервативный ген внутри вида). Случаи, когда в клетках имеется 2 (или 3) копии Y-хром., →асоциальное поведение, различные психологические нарушения. У 36% больных гонадальный дизгенез, синдром клеток сиртолли.

Парижская конференция 1971

Исправлены недостатки классификации

Классификация рассматривает каждую хромосому в отдельности. При обработке хромосом специальными красителями во флюорисцентном микроскопе видно, что каждая хром. содержит только ей свойственную последовательность полос эухроматина и гетерохроматина. Это позволяет точно идентифицировать структуры и расположение генов.

Т. Морган и его ученики 1933

Нобелевская премия за хромосомную теорию наследственности