ПАТОГЕНЕЗ ПРОЛИФЕРАЦИИ: ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Пролиферация происходит в очаге воспаления все время. Примером служит размножение местных тканевых макрофагов, которое особенно значительно в гранулёмах и атеромах. Но главным условием успешного хода репаративного процесса при воспалении служит затухание острых, альтеративных и экссудативных изменений. Это достижимо лишь при условии полной деструкции или устранения флогогенного агента. Если флогогенный агент полностью не устранен, воспаление может стать хроническим и не приведет к полной реституции.

Второе условие перехода к репаративным процессам требует действия противовоспалительных медиаторов. К противовоспалительным медиаторам относятся ингибиторы экссудации и литических ферментов, инактиваторы провоспалительных сигнальных молекул, антиагреганты, антикоагулянты и фибринолитики.

Наиболее важные из них следующие:

> Гепарин – медиатор из группы протеогликанов. Гепарин освобождается из гранул мастоцитов, эозинофилов и базофилов, а также синтезируется макрофагами и фибробластами заново. Гепарин связывает биогенные амины, ингибирует комплемент, коагуляцию, адгезию и агрегацию, снижает активность кининовой системы. Вместе с тем, он служит структурным компонентом межклеточного вещества соединительной ткани и участвует в процессах регенерации в качестве строительного блока.

> Хондроитин-сульфаты – медиаторы той же группы. Их источники и эффекты близки к гепариновым. Хондроитин-сульфаты входят в состав сосудистых стенок и значительно снижают проницаемость гистогематических барьеров.

> Апопротеин Е – медиатор макрофагального происхождения. Противовоспалительное действие данного медиатора связано с его иммуносупрессивной активностью. Кроме того, апопротеин Е способствует транспорту стероидов, противовоспалительные эффекты которых обсуждаются ниже.

> Ингибиторы протеаз – разнообразные белки макрофагального происхождения, включая α₁-антитрипсин, α₂-микроглобулин, ингибиторы комплемента и плазмина, трансформирующий фактор роста β. Данные медиаторы подавляют активность лизосомальных гидролаз и сторожевой полисистемы плазмы крови, уменьшая альтерацию и ликвидируя последствия экзоцитоза. Наиболее известен первый из перечисленных белков, так как его наследственный дефицит ведет к усиленной альтерации бронхолегочного аппарата при респираторных заболеваниях, что не позволяет закончить бронхит и пневмонию полной реституцией и постепенно приводит к развитию генуинной эмфиземы легких, сопровождаемой у ряда больных циррозом печени. α₁-антитрипсин способен подавлять активность тромбина и других протеаз системы коагуляции.

> Антиоксиданты – сульфгидрильные и металлосодержащие белки, инактивирующие активные кислородные радикалы и липоперекиси или прерывающие разветвленные цепные реакции в связи с хелатированием железа. В основном, антиоксиданты поставляются в очаг воспаления макрофагами и плазмой крови, поскольку последняя в ходе преиммунного ответа насыщается положительными глобулинами острой фазы, многие из которых проявляют антиокислительные свойства. К данной группе относятся церулоплазмин, гаптоглобин, гемопексин, транскобаламин, пероксидаза, супероксиддисмутаза, β₂-микроглобулин, амилоид А и С-реактивный белок.

> Инактиваторы воспалительных медиаторов разрушают сигнальные молекулы, поддерживающие ход острого воспаления. Примером служит арилсульфатаза IIВ – фермент эозинофильного происхождения, инактивирующий лейкотриены. По содержанию арилсульфатазы эозинофилы превосходят другие гранулоциты в 8 раз. Кристаллы Шарко-Лейдена, появляющиеся в мокроте при астматическом бронхите, содержат именно этот фермент, а эозинопения, свойственная послеприступному периоду при бронхиальной астме, возможно, связана с расходованием эозинофилов при попытке подавить гиперергическое воспаление. Другие ферменты этой группы – гистаминаза и кининаза, также имеются у эозинофилов и нейтрофилов. Гистаминаза способствует окислительному дезаминированию гистамина в имидазолуксусную кислоту. В связи с высоким содержанием противовоспалительных регуляторов некоторые авторы рассматривали эозинофилы, или, по крайней мере, их специализированные популяции как понижающие регуляторы воспаления и аллергии. Другие лейкоциты также содержат инактиваторы воспалительных медиаторов, например, гистаминметилтрансферазу, деактивирующую гистамин.

> Действие гистамина на Н₂-рецепторы вызывает противовоспалительные эффекты, а именно бронходилатацию, ослабление хемокинеза и хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, генерацию цАМФ в лимфоцитах и иммуносупрессию. Возможно, изменение экспрессии рецепторов гистамина в ходе воспалительных и аллергических заболеваний модулирует продолжительность и исход этих процессов.

> Фрагменты реагиновых рецепторов отщепляются в ходе атопического воспаления от поверхности клеток и оказывают ингибирующее действие на развитие анафилаксии.

> Полиамины (кадаверин, путресцин, спермин и спермидин), вырабатываемые различными клетками при участии орнитиндекарбоксилазы, подавляют экссудацию и оказывают стимулирующий эффект на клеточную пролиферацию. Первые два медиатора, ранее мрачно именовавшиеся биохимиками «трупные яды», были впервые обнаружены в некротических тканях.

Полиамины, возможно, служат универсальными внутриядерными посредниками действия соматомединов, а через них – и соматотропина на процессы пролиферации. Среди моноаминов выраженным стимулирующим действием на фиброгенез и синтез коллагена обладает серотонин.

> Интерлейкин-10, выделяемый Т-лимфоцитами, служит ингибитором продукции прочих цитокинов, блокирует функции Т-хелперов первого типа и может рассматриваться в роли понижающего регулятора воспалительных, а в частном случае, аллергических процессов различного типа.

> Липоксины, вырабатываемые нейтрофилами из арахидоновой кислоты, представляют группу липидных противовоспалительных медиаторов. Некоторые простагландины и лейкотриены также проявляют отдельные противовоспалительные эффекты, в частности, иммуносупрессорные.

Среди системных регуляторов известное значение для затухания воспаления, особенно в условиях противовоспалительной терапии, имеют глюкокортикоидные гормоны. Их противовоспалительное действие связано со стимуляцией продукции макрофагальных антифосфолипаз, тормозящих арахидоновый каскад, а также с подавлением экспрессии генов интерлейкинов и индукцией апоптоза лимфоцитов и эозинофилов. Глюкокортикоиды снижают интенсивность трансцитоза и блокируют в клетках-участниках воспаления некоторые локомоторные функции, зависящие от цитоскелета. Они тормозят активность и экзоцитоз коллагеназ и других протеаз. Большое значение для разрешения острой фазы воспаления имеет функция лимфатической системы.

Воспалительный экссудат, содержащий медиаторы и клетки-участники воспаления, а также причинные агенты процесса, дренируется лимфатическими сосудами в региональные лимфатические узлы, представляющие собой фильтры в системе лимфообращения. За счет функции обитающих в них иммунокомпетентных клеток лимфоузлы реализуют представление антигенов и иммунный ответ. В лимфоузлах продолжается фагоцитоз и идет инактивация медиаторов воспаления. Все эти процессы препятствуют системному распространению медиаторов и возбудителей и представляют механизмы барьерности воспаления. Определенная доза медиаторов проникает через лимфоидные фильтры в системный кровоток, запуская преиммунный ответ (или ответ острой фазы), сопровождающий воспаление. Воспалительный экссудат вовлекает в воспаление лимфатические сосуды, (лимфангиит) и лимфоузлы (лимфаденит). При реактивном лимфадените увеличение лимфоузла обусловлено гиперплазией его лимфоидных фолликулов и макрофагальных элементов под влиянием цитокинов. Если инфекция персистирует в лимфоузле, то его увеличение сопровождается отеком окружающих тканей, гибелью фагоцитов и образованием гноя (гнойный лимфаденит). Массированный прорыв инфекционных агентов и медиаторов воспаления в системный кровоток ведет к септицемии, пиемии и сопровождается гематогенной диссеминацией с образованием артритов, гломерулонефритов, эндокардитов, а также системными эффектами, описанными выше, тяжелейшей формой которых является септический шок. На пути патогенных агентов и сигналов, проникших в системный кровоток, стоят в качестве последних барьеров макрофаги селезенки, печени, костного мозга.

При успешном развитии воспаления действие противовоспалительных агентов приводит к понижению интенсивности альтерации и экссудации.