Противогрибковые средства. Местные средства. Производные имидазола и триазола

Местные средства. Производные имидазола и триазола. Эти синтетические соединения действуют путем ингибирования синтеза эргостерола в стенке грибковой клетки и, возможно, путем прямого повреждения цито-плазматической мембраны. В штаммах, чувствительных к лекарственным пре­паратам, лекарственная резистентность увеличивается в редких случаях. Пре­параты этого класса включают миконазол, клотримазол и эконазол (Econazole). Кетоконазол (Ketoconazole) в форме крема скоро появится на рынке. Соединения, уже доступные повсеместно или находящиеся в настоящее время на стадии кли­нических испытаний, включают тиоконазол (Tioconazole), бифоназол (Bifonazole), терконазол (Terconazole), изоконазол (Isoconazole) и сульфаконазол (Sulfaconazole). Миконазол имеется в свободной продаже. До сих пор не отме­чается существенной разницы в эффективности или локальной непереносимости между данными препаратами. Все они эффективны против кожного кандидоза, разноцветного лишая и дерматофитии гладкой кожи мягкой и средней тяжести. Вагинальные лекарственные формы эффективны при вульвовагинальном кандидозе. Клотримазол плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако оральные формы (пастилки, лепешки, таблетки) эффективны при местном применении в случае кандидоза ротовой полости или пищевода.

Полиеновые макролидные антибиотики. Эти Противогриб­ковые средства широкого спектра действия связываются со стеролом в цитоплазматической мембране грибка, увеличивая ее проницаемость. При местном применении они неактивны в отношении дерматофитии, но эффективны при кандидозе кожи и слизистых оболочек. Нистатиновая суспензия эффективна при молочнице ротовой полости, а вагинальные формы — при вульвовагинальном кандидозе. Для лечения больных с кожным кандидозом можно использовать местные препараты, одновременно содержащие нистатин и амфотерицин В. В некоторых странах продается натамициновая суспензия, применяемая в офтальмологии при грибковых кератитах и конъюнктивитах.

Другие местные противогрибковые средства. Циклопирокс (Ciclopirox) и галопрогин (Haloprogin) имеют такой же, как и произ­водные имидазола, клинический спектр применения при кожных микозах.

Толнафтат (Tolnaftate) и ундециленовая кислота эффективны при дерматофитиях, но не при кандидозах. При некоторых гиперкератозах кератолитические препараты, такие как салициловая кислота, применяются в качестве до­полнительных средств. В целом же выбор местных противогрибковых препа­ратов достаточно широк.

Системные Противогрибковые средства. Гризеофульвин. Гризеофульвин эффективен при определенных видах дерматофитии, но неэффективен при лечении больных с кандидозом. Микрокристаллический и ультрамикрокристалли­ческий препараты отличаются по дозе применения, но не по эффективности. Всасывание обоих увеличивается при приеме пищи, содержащей жиры. Метабо­лизм гризеофульвина пересекается с метаболизмом фенобарбитала и антикоа­гулянтов кумаринового ряда.

Производные имидазола и триазола. Кетоконазол является единственным доступным в настоящее время препаратом системного действия с пероральным путем введения, в то время как другие подобные препараты на­ходятся в стадии клинических испытаний. Всасывание кетоконазола различно у разных индивидуумов, не зависит от характера принимаемой пищи, снижено у пациентов, принимающих циметидин и ранитидин (Ranitidine). Одновременный прием антацидов также снижает абсорбцию. Метаболизм преимущественно пече­ночный, хотя даже существенная патология печени оказывает минимальное влия­ние на концентрацию кетоконазола в крови. Уровень кетоконазола в крови сни­жается у пациентов, принимающих рифампицин и, возможно, изониазид. Прием кетоконазола способствует увеличению концентрации циклоспорина в крови, возможны также случаи усиления эффекта варфарина как антикоагулянта. Ни заболевания почек, ни гемодиализ не нарушают метаболизма кетоконазола. Наиболее характерные токсические эффекты кетоконазола тошнота, анорексия и, реже, рвота обусловлены передозировкой препарата. Гепатотоксичность объяс­няется идиосинкразией и обычно протекает в мягкой форме. Серьезный гепатотоксический эффект встречается редко, но может быть фатальным. Наблюда­ются и некоторые временные эндокринные расстройства, зависящие от дозы: снижение резерва надпочечников, гинекомастия, снижение содержания сыворо­точного тестостерона, снижение либидо и потенции у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин. Появляются также кожные высыпания и зуд. Кетоконазол эффективен при бластомикозах, гистоплазмозе, паракокцидиоидозе, хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек, кандидозе пищевода и некоторых формах диссеминированного кокцидиоидоза и псевдоальшериаза. Частичное улучшение наблюдается при кожных формах споротрихоза и хромомикоза. Несмотря на некоторую эффективность пероральной формы кетоконазола, при вульвовагинальном кандидозе, дерматофитии и разноцветном лишае вследст­вие токсичности препарата предпочтительнее, по данным показаниям, местная терапия имидазолом или другими средствами. Миконазол можно применять как местно, гак и для внутривенного введения, однако последнее показано в редких случаях.

Амфотерицин В. Коллоидная форма препарата доступна для внутри­венного и внутриоболочечного введения. Препарат не применяется внутримы­шечно и не всасывается при пероральном приеме. В инфузионные растворы не добавляются соли натрия и калия, поскольку коллоидный препарат преципитируется из раствора. Коллоид частично может задерживаться фильтрами с диа­метром пор 0,22 мкм. В крови препарат связывается в первую очередь с липопротеидами плазмы, а затем переносится во все ткани. Препарат, находящийся в ткани, в кровоток возвращается медленно. Катаболизм амфотерицина В чрез­вычайно медленный и не испытывает влияния со стороны пораженных органов при почечной или печеночной недостаточности, а также при гемодиализе. Пре­парат в незначительной степени накапливается в спинномозговой жидкости и в стекловидном теле глаза, однако его концентрация в плевральной, перитонеальной и суставной жидкостях достаточная для влияния на течение многих микозов. Амфотерицин В эффективен при лечении больных с гистоплазмозом, бластомикозом, паракокцидиоидозом, кандидозом и криптококкозом, а при кокцидиоидозе, внесуставном споротрихозе, аспергиллезе и мукоромикозе эффектив­ность .его меньше; возбудители хромомикоза, мицетомы и псевдоальшериаза нечувствительны к препарату. Препарат принимают ежедневно в дозе 0,4— 0,6 мг/кг в течение 8—10 нед. Инфузию проводят, главным образом, на 5% растворе декстрозы в течение 2—4 ч. Тяжелые лихорадочные реакции на началь­ные дозы вынуждают использовать начальную пробную дозу в 1 мг, затем дозу увеличивают в зависимости от тяжести инфекции у пациента и степени толерант­ности к препарату. Токсические реакции, обусловленные дозой и продолжитель­ностью терапии, наблюдаются практически у всех больных. Эти побочные эффек­ты включают азотемию, анемию, гипокалиемию, тошноту, анорексию, снижение массы тела, флебиты и, реже, гипомагниемию. Внутриоболочечное введение амфо­терицина В показано при кокцидиоидозном менингите и рефрактерном криптококкозном менингите, хотя такая терапия сопряжена со значительной токсич­ностью. Первоначально препарат назначают в дозе от 0,1 до 0,5 мг 3 раза в неделю, в дальнейшем — реже.

Флюцитозин. Флюцитозин [5-флюороцитозин (Flucytosine)]—синте­тический препарат, применяемый перорально при криптококкозе, кандидозе и хромомикозе. В грибковой клетке флюцитозин превращается в антиметаболит 5-флюороурацил. Лекарственная резистентность появляется значительно быстрее, если флюцитозин применяется в качестве монотерапевтического средства. По этой причине препарат часто используется в комбинации с амфотерицином В, что по­зволяет снизить дозу последнего. Лечение проводят по следующей схеме: амфо­терицин В в дозе 0,3 мг/кг ежедневно и флюцитозин в дозе 37,5 мг/кг каждые 6 ч. флюцитозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта даже в присутствии пищи. Гемодиализ значительно увеличивает выведение препарата. Даже умеренное снижение функции почек может обусловить повышение концент­рации флюцитозина в крови до токсического уровня, т. е. выше 100—125 мкг/мл. Повышение концентрации связано со значительной нейтропенией и тромбоцито­пенией. Повышение уровня флюцитозина в крови, возможно, также является предрасполагающим фактором в развитии колита. Гепатотоксичность связана с идиосинкразией, встречается редко. Могут появиться аллергические высыпания.