Регуляция клеточного цикла и митоза

Клеточный цикл регулируется как внутриклеточными, так и внеклеточными факторами.

Генетический контроль цикла обеспечивается семейством генов, которые обозначаются как гены клеточного деления – cdc (cell division control). Продукты этих генов представляют собой киназы - ферменты, фосфорилирующие белки по определенным аминокислотам. Поэтому гены клеточного цикла могут обозначаться также cdk (cell division kinase). Основной принцип регуляции клеточного цикла состоит в фосфорилировании и дефосфорилировании участвующих в пролиферации структурных и регуляторных белков.

Последовательность активации киназ клеточного деления определяется циклинами – регуляторными белками, концентрация которых закономерно изменяется в клеточном цикле. Например, концентрация циклина А нарастает к концу G₁-периода и снижается по завершению S-периода, причем подавление репликации ДНК оксимочевиной не влияет на этот процесс. К настоящему времени обнаружено 12 циклинов, которые демонстрируют различную динамику концентрации в клеточном цикле. Наряду с комплексами Cyc/Cdk (циклин/циклинзависимая киназа) в регуляции цикла участвуют фосфатазы PP1 и PP2a, которые дефосфорилируют белки, фосфорилированные ранее киназами, циклин-активирующие киназы CAK и ингибиторы киназ CDI.

Важная роль в регуляции клеточного цикла принадлежит белку p53. Он способен узнавать специфические последовательности в ДНК и регулировать активность контролирующих пролиферацию генов. Концентрация p53 в ядре увеличивается к концу G₁-периода, но резко снижается при переходе клетки в S-период. Если в клетке возникли повреждения ДНК, концентрация p53 остается на высоком уровне, клетка задерживается в конце G₁-периода и не приступает к репликации ДНК до тех пор, пока повреждения не будут исправлены. Если повреждения ДНК репарировать не удалось, p53 выключает гены, блокировавшие апоптоз. Переход G₁/S является первой контрольной точкой клеточного цикла (точкой рестрикции R1), в которой клетка принимает решение о репликации ДНК.

Кроме R1 в клеточном цикле есть и вторая контрольная точка - R2. Она соответствует переходу G₂/M, когда клетка принимает решение о начале митоза. Главными молекулами, регулирующими начало митоза, являются фосфатаза Cdc25, а также киназы CycB/Cdk1 и weel. Фосфатаза Cdc25 способна активировать киназу CycB/Cdk1, тогда как киназа weel, наоборот, ингибирует ее. Поэтому начало митоза определяется балансом активности ферментов Cdc25 и weel.

События митоза также регулируются циклинами. В частности, циклин B (CycB) контролирует образование митотического веретена, циклин A (CycA) влияет на расхождение хроматид, а циклин B3 (CycB3) контролирует конденсацию хромосом. Для завершения митоза необходима не только определенная последовательность активации циклинзависимых киназ и фосфатаз, но также их своевременная деградация. Она контролируется APC (anaphase promoting complex) - комплексом протеаз с участием убиквитина.

Клеточный цикл регулируется также внешними по отношению к клетке молекулярными сигналами. К ним относятся гормоны, медиаторы, факторы роста, лимфокины, митогены, а также их ингибиторы.

Пролиферирующие клетки отвечают на молекулярные сигналы двух типов. Первый из них усиливает пролиферацию, вызывая переход клеток из состояния G₀ в G₁ и их прогрессию в клеточном цикле (так действуют многие факторы роста, например, фактор роста фибробластов ФРФ). Второй тип регуляторных белков позволяет клеткам подавлять рост их соседей (как это происходит, например, при секреции макрофагами фактора некроза опухолей ФНО).

Таким образом, в управление клеточным циклом и митозом вовлечено большое число генов. Если функция каких-либо из них утрачивается из-за мутации или нарушения экспрессии, клетки становятся нечувствительными к подавляющим их рост молекулярным сигналам, переходят в режим автономной пролиферации и могут сформировать в итоге опухоли.