Стероидные гормоны. К стероидным гормонам относятся гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды) и половые гормоны (эстрогены

К стероидным гормонам относятся гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды) и половые гормоны (эстрогены, прогестерон и тестостерон).

Синтез стероидных гормонов происходит по общей схеме и регулируется гормонами гипофиза.

Стероидные гормоны образуются из холестерола, который поступает в периферическую эндокринную железу в составе ЛПНП или синтезируется внутриклеточно из ацетил-КоА. Значительная часть холестерола подвергается эстерификации и накапливается в цитоплазме в виде эфиров. При синтезе гормонов происходит активация холестеролэстеразы и образующийся свободный холестерол транспортируется в митохондрии, где превращается в общий промежуточный продукт – прегненолон. Прегнонолон транспортируется в ЭПР, где через ряд промежуточных метаболитов превращается в стероидные гормоны.

Кортикотропин в коре надпочечников и лютропин в половых железах влияют на следующим образом на синтез стероидных гормонов: 1) увеличивают число рецепторов для ЛПНП на поверхности мембраны клеток; 2) активируют холестеролэстеразу и способствуют образованию свободного холестерина; 3) активируют ферменты превращения холестерина в прегненолон в митохондриях; 4) стимулирует распад углеводов и липидов, обеспечивая стероидогенез энергетическим и пластическим материалом.

В крови 90-95% стероидных гормонов связаны с белками. Активны свободные формы гормона. По обратной связи стероидные гормоны тормозят продукцию тропных гормонов гипофиза. Период полужизни стероидных гормонов 0,5-1,5 часа. В печени, почках и других тканях гормоны модифицируются (восстановление двойных связей, гидроксилирование и др.), что приводит к потере биологической активности. Повышение гидрофильности достигается образованием парных соединений (глюкуронаты, сульфаты, фосфаты), которые выводятся с мочой.

Гормоны коры надпочечников.Кора надпочечников взрослого человека состоит из трех четко различимых слоев, или зон. Субкапсулярная зона называется клубочковой зоной; она связана с продукцией минералокортикоидов (см. обмен воды и минеральных солей). Следующей идет пучковая зона; в ней, а также в сетчатой зоне вырабатываются глюкокортикоиды и андрогены. Из ткани коры надпочечников выделено и получено в кристаллическом виде около 50 стероидов. Большинство из них – промежуточные продукты; только немногие секретируются в значительном количестве и совсем малое число обладает значительной гормональной активностью. В целом наблюдается перекрывание их биологической активности; так, все природные глюкокортикоиды проявляют минералокортикоидный эффект и, наоборот, минералокортикоиды обладают глюкокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды– стероиды, состоящие из 21 углеродного атома. В основе строение – циклопентанпергидрофенантреновая структура, в 3-м и 20-м положении – кетогруппа, двойная связь в 4,5 положении. Основной глюкокортикоид человека – кортизол, у грызунов – кортикостерон. Глюкокортикоиды играют важную роль в адаптации к сильным и продолжительным стрессам.

Регуляция синтеза и секреции глюкокортикоидов осуществляется кортиколиберином гипоталамуса и кортикотропином гипофиза. В сутки синтезируется 20-25 мг кортизола. Существует циркадный ритм выработки гормона. Увеличение синтеза происходит сразу после засыпания. Во время сна уровень кортизола продолжает возрастать, достигая пика вскоре после просыпания, затем постепенно падает до минимальных величин к концу дня и в ранние вечерние часы.

Транспорт в крови. Кортизол в плазме крови находится в связанной с белками и свободной форме. Основной связывающий белок плазмы крови - a-глобулин – транкортин. Транскортин синтезируется в печени и синтез его стимулируется эстрогенами. Меньшее количество кортизола транспортируется альбуминами. Период полужизни кортизола ~ 1,5-2 ч, у кортикостерона - < 1 часа (т.к. он менее сильно связывается с транспортными белками).

Метаболизм и экскреция. Метаболизм глюкокортикоидов в основном происходит в печени и включает восстановление двойных связей в первом кольце и 3-кетогруппы. Восстановленные метаболиты в печени подвергаются конъюгации с глюкуроновой или серной кислотами, благодаря чему они становятся липофильными и выводятся из организма. Около 70% конъюгированных стероидов экскретируется с мочой, 20% - с калом, остальное – через кожу. Небольшое количество кортизола при отщеплении боковой цепи превращается в 17-кетостероиды.

Органы-мишени: печень, почки, лимфоидная ткань (селезенка, лимфоузлы, лимфоциты, тимус и др.), соединительная ткань (кости, подкожная клетчатка, жировая ткань), скелетные мышцы.

Влияние на обмен веществ. По механизму действия глюкокортикоиды относятся к гормонам, проникающим в клетку, и, следовательно, влияют на экспрессию генов и синтез определенных белков. Само название «глюкокортикоиды» обусловлено способностью стимулировать образование глюкозы.

1.Обмен углеводов. Глюкокортикоиды способствуют повышению концентрации глюкозы в крови по следующим механизмам: 1) увеличивают скорость глюконеогенеза в печени путем повышения количества (и активности) ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы); 2) стимулируют высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза – из периферических тканей (мышечная, лимфоидная) через активацию катаболических процессов; 3) глюкокортикоиды тормозят потребление и использование глюкозы во внепеченочных тканях. В результате увеличивается уровень глюкозы в плазме крови. У здоровых людей это влияние уравновешивается инсулином, оказывающим противоположный эффект; 4) Глюкокортикоиды увеличивают запасы гликогена в печени путем увеличения активности гликогенсинтазы.

2.Обмен липидов. Глюкокортикоиды в мозговом веществе надпочечников индуцируют синтез метилтрансферазы, которая стимулирует образование адреналина из норадреналина и таким образом косвенно активирует липолиз в жировой ткани и увеличивает концентрацию свободных жирных кислот в крови. Избыточное количество глюкокортикоидов стимулирует липолиз в одних частях тела (конечности) и липогенез – в других (лицо и туловище).

3.Обмен белков. Глюкокортикоиды в целом оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и почках и катаболическое – в других органах (мышцы, лимфоидная ткань, жировая ткань, кожа и кости). Механизм анаболического действия обусловлен активацией специфических генов и соответствующим возрастанием скорости биосинтеза специфических белков. Блокада синтеза белка в лимфоидной ткани и активный протеолиз в ней увеличивают фонд аминокислот, которые поступают в кровь. В печени и почках эти аминокислоты используются для биосинтеза белка.

4.Иммунная система. Глюкокортикоиды в высокой концентрации тормозят иммунологический ответ организма-хозяина. Они вызывают гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани, что используется для подавления реакции отторжения при пересадке тканей.

5.Противовоспалительный ответ. Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным действием. Механизм противовоспалительного действия обусловлен способностью ингибировать синтез простагландинов через ингибирование фермента фосфолипазы А₂. Кроме того, глюкокортикоиды способствуют поступлению в костный мозг, лимфоидную ткань и селезенку лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов и выходу полиморфноядерных лейкоцитов из костного мозга. Они тормозят накопление лейкоцитов в участках воспаления, но стимулируют высвобождение из лейкоцитов веществ, участвующих в воспалительных реакциях (кининов, плазминоген-активирующего фактора, простагландинов и гистамина). Сочетание указанных эффектов приводит к плохому заживлению ран, повышенной чувствительности к инфекции и снижению воспалительного ответа, что обычно наблюдается у людей с избытком глюкокортикоидов. В костной ткани глюкокортикоиды тормозят деление клеток и синтез коллагена. Продолжительное действие этих гормонов приводит к остеопорозу.

При длительном стрессе в крови обнаруживается повышенная концентрацию глюкозы, аминокислот, жирных кислот, кетоновых тел, в моче – глюкозурия, кетонурия, аминоацидурия. Это состояние называется стероидным диабетом.