Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу

Леводопа - левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА), не­посредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через гема-тоэнцефалический барьер. Леводопа проникает через гематоэнцефалический ба­рьер путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных до­фаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы пре­вращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует 0₂-рецепторы на холинергических нейронах неостриату-ма (см. рис. 13.1). В результате активность этих нейронов снижается, что приво­дит к устранению симптомов паркинсонизма. Леводопа относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам: уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вслед­ствие этого пища, богатая белками, способна снижать всасывание леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях до­фамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется также МАО и КОМТ, в результате только 1—3% леводопы по­ступает в ЦНС.

Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тка­нях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через гематоэнцефалический барьер карбидопу и бенсеразид. При этом боль­шее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани мозга и достигает места своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу леводопы. Кроме того, вследствие уменьшения образования дофамина в периферических тканях умень­шаются периферические побочные эффекты леводопы.

В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами пе­риферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных

препаратов Наком, Синемет, Дуэллин (леводопа и карбидопа) и Мадопар (ле­во допа и бенсеразид).

Показаниями к назначению препаратов, содержащих леводопу, являются болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного пар­кинсонизма). Принимают препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.

При применении леводопы возникают ортостатическая гипотензия, тахикар­дия, сердечные аритмии, которые связаны с образованием дофамина в перифе­рических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце. Кроме того, частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота, которые возникают вследствие стимуляции дофамином D₂-peuenTopoB пусковой зоны рвотного центра. Эти эф­фекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы. Кроме того, для предупреждения тош­ноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон, кото­рый не проникает через гематоэнцефалический барьер, но действует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защищена гематоэнце-фалическим барьером). При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецеп­торы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.

Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревож­ность, депрессия, нарушение координации движений связаны с действием дофа­мина в ЦНС. Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых ре­цепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик), который в большей степени блокирует D₄-, чем 0₂-рецепторы в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики влияет на эффективность леводопы.

У некоторых больных при длительном применении леводопы возникают дис-кинезии (непроизвольные хореиформные движения лица, шеи, конечностей). При длительном применении наблюдается синдром «включения/выключения», про­являющийся внезапным резким усилением симптомов болезни. Для уменьшения этого явления используют комбинированные препараты леводопы (леводопа+-бенсеразид и леводопа+карбидопа) с замедленным высвобождением действую­щих веществ (Мадопар ГСС, Синимет-СР).

К противопоказаниям относят закрытоугольную глаукому, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, функции печени и почек, беременность, лактацию, возраст до 25 лет.

При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность снижается, что связано с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов.

Для повышения эффективности леводопы, кроме ингибиторов ДОФА-декар­боксилазы, одновременно с леводопой назначают ингибиторы КОМТ. Одним из таких препаратов является энтакапон (Комтан). Препарат не проникает че­рез гематоэнцефалический барьер и задерживает метаболизм леводопы в пери­ферических тканях, при этом повышается количество леводопы, поступающей в ЦНС, что позволяет снизить дозу леводопы. Считается, что применение ингиби­торов КОМТ уменьшает выраженность синдрома «включения/выключения».

Кроме того, для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средствами, которые улучшают дофаминергическую передачу. К ним относятся селегилин (ингибитор МАО-В), амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и агонисты дофаминовых рецепторов.

Селегилин - селективный ингибитор МАО-В, фермента, который преиму­щественно инактивирует дофамин. Селегилин, угнетая МАО-В, уменьшает раз­рушение дофамина в нейронах черной субстанции (см. рис. 13.1) и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препа­рат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин об­ладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергичес-ких нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает образование свободных кислород­ных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.

Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных ней­ронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват до­фамина (см. рис. 13.1). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к ослаблению симптомов болезни Паркинсона. Кроме того, не исключено взаимо­действие амантадина с NMDA-рецепторами на холинергических нейронах базаль-ных ядер. Полагают, что амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует сти­мулирующему действию глутамата на холинергические нейроны, что приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме. Полагают также, что аман­тадин обладает некоторой антихолинергической активностью. Обсуждают ней-ропротекторный эффект амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции, что связывают с блокадой NMDA-рецепторов, локализован­ных на этих нейронах. В результате уменьшается поступление в нервные клетки ионов кальция, что препятствует их разрушению.

Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Приме­няют его при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарствен­ного паркинсонизма), в особенности при противопоказаниях к леводопе. Аман­тадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.

К побочным эффектам относят возбуждение, раздражительность, бессонни­цу, головокружение, ортостатическую гипотензйю, судороги.

Агонисты дофаминовых рецепторов. В отличие от леводопы пре­параты этой группы непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в нео­стриатуме (см. рис. 13.1). Неселективными агонистами D,- и Б₂-рецепторов яв­ляется перголид. Бромокриптин, прамипексол и ропинирол проявляют большую активность в отношении дофаминовых рецепторов Б₂-класса (прамипексол и ропинирол стимулируют D₂- и Б₃-рецепторы этого класса). Перголид и бромок­риптин относятся к производным алкалоидов спорыньи.

Бромокриптин является полусинтетическим производным алкалоида спо­рыньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина свя­зана со стимуляцией Б₂-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя Б₂-рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см. раздел 31.1.1. «Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза»).

Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае воз­никновения синдрома «включения/выключения». Прамипексол и ропинирол по эффективности превосходят бромокриптин и назначаются как в виде монотера­пии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.

В начале лечения агонистами дофаминовых рецепторов возникает ортостати-ческая гипотензия, тошнота, рвота (вследствие стимуляции 0₂-рецепторов пус­ковой зоны рвотного центра), которые можно предупредить, назначая перифе­рический блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном применении возможны галлюцинации, психозы, развитие дискинезии. Для пра-мипексола и ропинирола, кроме того, характерны повышенная сонливость и вне­запное засыпание.