Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность

К этим средствам относятся вещества, которые усиливают тормозной эффект ГАМК (барбитураты и бензодиазепины) и вещества, которые повышают содер­жание ГАМК в тканях мозга (вигабатрин). Из группы барбитуратов в каче­стве противоэпилептических средств используются фенобарбитал, бензобарбитал.

Фенобарбитал (Люминал) в качестве противоэпилептического средства применяется достаточно давно (его противосудорожные свойства были обнару­жены в 1910 г.). Кроме противоэпилептической активности фенобарбитал обла­дает седативными и снотворными свойствами (см. гл. 11 «Снотворные средства»).

Механизм действия фенобарбитала связывают с усилением тормозного дей­ствия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими места­ми связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК_А-рецеп-торном комплексе и, вызывая аллостерическую регуляцию ГАМК_А-рецептора, повышает его чувствительность к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлор­ных каналов, связанных с ГАМК_А-рецептором, — больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, полагают, что фенобарбитал, взаимодействуя с мембраной нейрона, вызы-

вает изменения ее проницаемости и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата.

Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных припад­ков (тонико-клонических судорог) и парциальных судорог. Назначают внутрь в таблетках и растворах (для детей). Фенобарбитал в виде натриевой соли приме­няют для купирования эпилептического статуса больших судорожных припадков, вводят внутривенно. Как противоэпилептическое средство фенобарбитал назна­чают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, возможно развитие седатив-ного эффекта.

При приеме внутрь фенобарбитал полностью, но относительно медленно вса­сывается; максимальная концентрация в крови наблюдается через 1—2 ч после приема; на 50% связывается с белками плазмы крови. Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется в различных органах и тканях; метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, около 25% - в неизмененном виде. Выводится из организма мед­ленно. t у взрослых — 2—4 сут (до 7 сут у новорожденных). Способен к кумуляции.

Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощу­щение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарби­тал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и по­этому ускоряет метаболизм лекарственных веществ, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает раз­витие толерантности и лекарственной зависимости.

Противопоказаниями к применению фенобарбитала являются беременность, грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания печени и почек, миастения.

Бензобарбитал (Бензонал) применяют для предупреждения больших су­дорожных припадков. Побочные эффекты: сонливость, слабость, головная боль, атаксия, нарушения речи.

Примидон (Гексамидин), являющийся производным пиримидина, сходен с фенобарбиталом по химической структуре. В меньшей степени, чем фенобар­битал вызывает сонливость, менее токсичен. Применяют для предупреждения больших судорожных припадков

Кроме того, для купирования эпилептического статуса больших судорожных припадков тиопентал-натрий вводят внутривенно при неэффективности диазепама и фенитоина.

Бензодиазепины, кроме противосудорожной активности, обладают анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами (см. гл. 15, раздел «Анксиолитические средства», гл. 11 «Снотворные средства»). Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен угнетением полисинап-тических рефлексов на уровне спинного мозга.

Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тор­мозных эффектов ГАМК. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов ГАМК_А-рецепторного комплекса повышается чувствительность ГАМК_А-рецепторов к ГАМК. При повышении чувствительности увеличивается частота открытия хлор­ных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мем­браны и усилению тормозных эффектов (см. рис. 11.1).

В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют клоназепам. Диазепам и лоразе-пам в основном применяют при эпилептическом статусе (вводят внутривенно).

Клоназепам (Антелепсин) является производным бензодиазепина. Про-тивосудорожное действие у клоназепама выражено сильнее, чем у других бен-зодиазепинов. Препарат применяют для предупреждения малых припадков эпи­лепсии, а также при парциальных судорогах, миоклонус-эпилепсии. Вводят внутрь и парентерально. Применяют также для купирования эпилептического стату­са, вводят внутривенно.

Из побочных эффектов отмечают усталость, головокружение, нарушение ко­ординации движений, мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожную сыпь). При длитель­ном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение ды­хания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.

Диазепам является препаратом выбора при всех видах эпилептического статуса. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят кратковременное действие, высокий риск угнетения дыхания, возникновение ар­териальной гипотензии.

Лоразепам при купировании эпилептического статуса по эффективности превосходит диазепам. Применяют также для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При парентераль­ном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, останов­ку сердца.

Вигабатрин является структурным аналогом ГАМ К и необратимо ингиби-рует ГАМК-трансаминазу, разрушающую ГАМ К. Увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, используется для профилактики больших судорожных припадков, эф­фективен при парциальных судорогах.

Габапентин (Нейронтин) создавался как липофильный структурный ана­лог ГАМК для стимуляции ГАМК_А-рецепторов в головном мозге. Однако ГАМК-миметической активностью не обладает, но оказывает противосудорожное дей­ствие. Механизм действия не ясен, предполагается, что препарат способствует высвобождению ГАМК, не исключена возможность блокады транспортных сис­тем возбуждающих аминокислот. Габапентин применяют как дополнение при ле­чении парциальных судорог. Препарат эффективен при нейропатических болях.

Побочные эффекты: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль.