Н-холинорецепторы

миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоци-тах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате мень­ше Са²⁺ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,

к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).

М₃-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных же­лез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат (1Р₃), который способствует высвобождению Са²⁺из сар-коплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В резуль­тате при стимуляции М₃-холинорецепторов концентрация Са²⁺ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внут­ренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мемб­ране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси-наптические) М₃-холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобож­дение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.

М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повы­шению концентрации цитоплазматического Са²⁺ и увеличению секреции эти­ми клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подти­пы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представле­ны в табл. 8.1.

Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержа­щийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стиму­ляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через ге-матоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекар­ственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, про­является его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп­торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхи­альных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые сла­бительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяе­мый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин ока­зывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно силь­но пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пи­локарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном приме­няют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазно­го давления.

Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), кото­рая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренаж­ную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дре­нажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабеку-лами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной обо­лочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокна­ми (п. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (п. sympaticus). При со­кращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.

Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная обо­лочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов ка­нал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы — заболевания, которое характеризуется постоянным или пе­риодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атро­фии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и зак-рытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная фор­ма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давле­ние при этом может повыситься до 60—80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давле­ние составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).

В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокар­пин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы ив этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин приме­няют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4—8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгиро­ванное действие (8—12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерно­го материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).

Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к рас­слаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривиз­ны хрусталика повышается его преломляющая способность — глаз устанавлива­ется на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эф­фектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокар­пин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирую­щим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с воз­буждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).

Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократ­ной инсталляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Од­нако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пу­зыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных ор­ганов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.

При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты — М-хо-линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).