Патогенетические аспекты тромбофилий

Термином тромбофилия обозначается предрасположенность к тромботическим заболеваниям и осложнениям, развивающимся в результате генетических или приобретенных дефектов в противосвертывающем и фибринолитическом звеньях системы гемостаза или в самом процессе коагуляции. Наиболее характерной клинической чертой тромбофилий является развитие артериальных и венозных тромбозов, эмболии легочной артерии, а также склонность к инфарктам различных органов. Эти патологические процессы довольно часты (в популяции составляют 1 на 1000 человек) и характеризуются высокой летальностью.

Остановимся на основных дефектах в системе гемостаза, приводящих к развитию тромбофилий.

Фактор V Leiden.Установлено, что у многих больных тромбозами (преимущественно вен) существует наследственная патология, связанная с устойчивостью фактора V к протеину С (РrС). В большинстве случаев (90-95%) данная патология обусловлена точечной мутацией гена фактора V, вызывающей замену аргинина на глютамин в 506 положении – основном участке расщепления фактора V активированным PrC. Эта аномалия получила наименование фактора V Лейден. Результатом данной аномалии является низкая расщепляемость фактора V активированным PrC, что сопровождается повышенным образованием тромбина, а зачастую и развитием тромбоза. Среди здоровых людей фактор V Лейден в Америке и Европе встречается у 3-7%. Гетерозиготный фактор Лейден увеличивает риск тромбоза от 2 до 10 раз, в то время как гомозиготные лица имеют степень повышения риска в 80-100 раз. Среди больных тромбозами резистентность к активированному фактору С встречается по сведениям различных авторов от 15 до 60%. Такой большой разброс данных связан с различной частотой встречаемости этой аномалии у разных популяционных групп населения. У русского населения Санкт-Петербурга и Алтайского края этот фактор у больных тромбозами обнаруживается приблизительно в 20% случаев, в Московском регионе – около 30%.

Риск возникновения тромбозов у молодых женщин с дефектом фактора V при приеме оральных контрацептивов увеличивается в 30 раз, и тогда тромбоэмболии возникают так же часто, как при серьезных хирургических вмешательствах. У курящих женщин, носителей фактора V Лейден, риск возникновения инфаркта миокарда в 30 раз выше, чем у некурящих, не имеющих данную аномалию.

У беременных с тромбозами фактор Лейден составляет от 60 до 80%. Следовательно, у большинства беременных наличие фактора V Лейден является основной причиной тромбоза. Более того, резистентность фактора V к активированному протеину С превалирует среди других наследственных коагулопатий, приводящих к тромбофилии. Среди мужчин, у которых инфаркт миокарда развился в возрасте до 45 лет, фактор V Лейден выявлен в 20% случаев.

Иногда наличие фактора V Лейден сочетается с наследственным дефицитом A-III, РrС или PrS, и тогда риск возникновения тромбозов чрезвычайно высок. Так, если одновременно с фактором V Лейден имеется дефицит РrС или S, то тромбоз встречается приблизительно в 70% случаев, а если дефицит A-III, то более чем в 90%.

Приблизительно в 10% случаев резистентность к РrС комбинируется с недостаточностью самого РrС, РrS, антитромбина III и a2-антиплазмина. Во всех этих случаях заболевание протекает крайне тяжело. Следует заметить, что при своевременном выявлении фактора V Лейден и проведении профилактических мер тромбозы в течение всей жизни могут не возникнуть.

Наряду с фактором V-Лейден обнаружен фактор V-Кембридж, являющийся мутационным вариантом фактора V свертывания крови, – фактор V арг-306->тре (фактор V Кембридж) и фактор V арг-306->глу. Частота этих мутаций у больных с тромбозами не выявлена.

В последние годы установлено, что существует приобретенная форма резистентности к фактору V, в основе которой лежит нарушение взаимодействия фактора V c РrС или S на фосфолипидной мембране. Встречается этот вид патологии довольно часто и достигает среди больных с наклонностью к тромбозам 10-15%. Очень часто приобретенная форма резистентности к фактору V выявляется при беременности, приеме оральных контрацептивов, наличии антифосфолипидных Ат. При этом нередко при беременности возникает тромбоз плацентарных сосудов, фетоплацентарная недостаточность и внутриутробная гибель плода.

К настоящему времени выявлено 2 типа дефицита протеина С: 1 тип – количественный дефект: снижение концентрации, а отсюда и уменьшение антикоагулянтной активности; 2-й тип – функциональный дефект молекулы протеина С при нормальной концентрации, но при этом нарушается антикоагулянтное действие белка. Преимущественно встречается 1 тип – недостаточность концентрации. При этом тромбозы возникают чаще (до 50%) в возрасте 30-40 лет. Приблизительно 1-3% тромбозов в молодом возрасте обусловлены дефицитом и дефектом PrC.

Гетерозиготный тип дефицита PrC – фактор риска, на котором другие отягощающие факторы: операции, беременность, прием оральных контрацептивов – вызывают развитие тромбозов. При гомозиготном дефиците PrC тромбозы возникают у новорожденных и заканчиваются летальным исходом. Нередко проявляется так называемая молниеносная пурпура. Наиболее частой локализацией тромбов при дефиците PrC являются вены ног. Первые тромбозы без видимых причин выявляются в возрасте 20-40 лет. Встречается дефицит PrС приблизительно у 0,2% населения.

Так же часто, как и недостаток PrС, имеется дефицит PrS. Различают 3 типа дефицита PrS: 1. в крови может быть снижена концентрация свободного и общего PrS; 2. дефект молекулы PrS и 3. уменьшение только свободного PrS, который и обладает антикоагулянтной активностью. Наследование дефицита PrS осуществляется аутосомно-доминантным путем. Риск развития тромбоза резко увеличивается при курении и при приеме контрацептивов.

Терапия. Использование гепарина, концентратов A-III, свежезамороженной плазмы должно обязательно проводиться в остром периоде тромбоэмболий. Если у больных с рецидивирующими тромбозами выявляется резистентность к фактору V, применять непрямые антикоагулянты очень опасно, ибо подобная терапия сопровождается снижением уровня витамин-К-зависимых антикоагулянтов и нередко приводит к развитию множественных тромбозов и обширных некрозов кожи. Вот почему у таких больных антикоагулянтная и вазопротекторная терапия проводится только низкомолекулярными гепаринами или гликозамингликанами. З.С. Баркаган рекомендует также использовать дезагреганты под контролем агрегатограммы.

Таким больным следует в рацион питания включать больше овощей и фруктов. При этом в сосудистой стенке уменьшается образование ИАП-1, что способствует стимуляции фибринолитической активности и растворению образующихся фибриновых сгустков.

Дефицит антитромбина III (A-III).Наследственный дефицит A-III – редкое явление и встречается в 20-50 случаях на 100000 населения. Но на самом деле он может встречаться гораздо чаще. Дело в том, что в значительном числе случаев отмечается бессимптомная недостаточность A-III. Последняя, по данным исследований, проведенных в Швеции, составляет 1:350.

У людей с недостаточностью A-III тромбозы выявляются очень рано – до 25-летнего возраста. Недостаток А-III вызывает более тяжелые нарушения в свертывании крови, чем наличие фактора V Лейден или недостаточность протеина С и S. При наличии недостаточности A-III риск тромбоза увеличивается в 50 раз. И все же эта аномалия при тромбозах выявляется приблизительно в 1% случаев. Изучив 4000 доноров, Розендейл выявил недостаточность A-III в 0,02% случаев.

При развитии тромбозов необходима заместительная терапия (свежезамороженная плазма или её криосупернатантная фракция по 500-1000 мл на инъекцию). Одновременно при наличии тромбозов проводится терапия антикоагулянтами и антиагрегантами – кумаринами, аспирином или тиенопиридинами.

Ни в коем случае не используют гепарин, так как он связывает A-III и тем самым способствует его быстрой утилизации и снижению концентрации.

Протромбин 20210 G-Aоткрыт сравнительно недавно. Этот генетический дефект возникает в результате гетерозиготной мутации гена протромбина – нуклеотида 20210 G-A. При наличии такой наследственной патологии наблюдается значительное увеличение уровня протромбина, что и сопровождается развитием тромбозов. Установлено, что даже при гетерозиготном состоянии эта мутация приводит к резкому увеличению генерации тромбина и повышает риск возникновения сосудистой патологии. При гомозиготной мутации риск образования тромбов вен возрастает в несколько раз.

По данным разных авторов протромбин 20210 G-A встречается довольно часто – до 1-2% случаев. Среди лиц с врожденными формами тромбофилии его частота достигает 7%, а риск возникновения тромбоза при наличии такого протромбина в 3-4 раза выше, чем при нормальном.

Многие авторы отмечают, что наличие протромбина 20210 G-A ассоциируется с ранними признаками развития ишемической болезни сердца.

Для предупреждения и лечения тромбозов используются, в основном, непрямые антикоагулянты.

Гипергомоцистеинемия.До 20% тромбофилий обусловлено наличием гипергомоцистеинемии. Гомоцистеин – промежуточный продукт метаболизма метионина. При этом гомоцистеин под влиянием двух ферментов – цистатионина-b-синтазы и 5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы должен превращаться в цистеин. Нарушение функции этих ферментов приводит к увеличению уровня гомоцистеина.

Даже незначительная гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска атеросклероза, артериального и венозного тромбоза, облитерирующих заболеваний артерий, коронарной болезни сердца, диабетической ретинопатии. При наследственном дефиците ферментов, метаболизирующих гомоцистеин, уже в юношеском или раннем зрелом возрасте возникают тромбозы, стенозирование и облитерация магистральных сосудов, коронарная болезнь сердца и другие поражения сосудов.

Существует тесная связь между уровнем гомоцистеина и степенью поражения аорты атеросклеротическими бляшками, развитием инфаркта миокарда и ишемического инсульта.

Установлено, что от 5 до 15% населения имеет гомозиготный тип термолабильного варианта 5-10-метилен-тетрогидрофолатредуктазы, которая является причиной слабой гипергомоцистеинемии и ассоциируется с развитием сосудистых заболеваний и тромбофилий.

Особенно резко у здоровых людей проявляется гомоцистеинемия при снижении в крови уровня фолиевой кислоты. Приобретенная форма гипергомоцистеинемии может быть обусловлена недостатком фолиевой кислоты, витаминов В₁₂ и В₆, так как они являются кофакторами метаболизма гомоцистеина и часто проявляются при хронической почечной недостаточности.

Определение в плазме гомоцистеина через 2-8 часов после дачи метионина в дозе 0,1 г/кг массы тела позволяет выявить наклонность к нарушению метаболизма метионина и, следовательно, к тромбофилиям. Установлено, что чрезмерное увеличение в плазме гомоцистеина наблюдается у 1/3-1/4 больных коронарной болезнью сердца, облитерирующими заболеваниями конечностей и диабетом.

Чем же объяснить действие гомоцистеина? Показано, что под его влиянием происходит десквамация эндотелия и пролиферация гладкомышечных клеток. Имеются сведения, что под воздействием гомоцистеина возникает активация фактора V и ингибирование РrС. Кроме того, уменьшается синтез простациклина, усиливается адгезия и агрегация тромбоцитов и снижается антикоагулянтное действие гепаран-сульфата сосудистой стенки. Имеются сведения, что гомоцистеин ускоряет свертывание крови.

Профилактика и лечение.В пищевом рационе таких больных должно быть сокращено использование продуктов, богатых метионином и гомоцистеином. Прием фолиевой кислоты (от 1 до 5 мг в день), витамина В₆ (50-100 мг в день) и витамина В₁₂ (от 0,5 до 1 мг в день) нормализует содержание гомоцистеина и резко снижает риск возникновения артериального и венозного тромбоза при гипергомоцистеинемии.

Антифосфолипидный синдром наблюдается при самых различных заболеваниях. Установлено, что существует взаимосвязь между возникновением венозных, артериальных тромбозов, повторных спонтанных абортов, тромбоцитопений, отдельных неврологических симптомов и наличием в крови больных антифосфолипидных Ат. Для определения этой нозологической единицы был предложен термин «Первичный антифосфолипидный синдром» (АФС).

Значительные успехи достигнуты в последнее время в исследовании патогенетических механизмов АФС. Сейчас довольно подробно изучена структура эпитопов, с которыми реагируют антифосфолипидные аутоантитела (аФЛ).

Выяснено, что аФЛ, обладающие наибольшей патогенной активностью, распознают не сами фосфолипидные детерминанты, а сложные эпитопы, образующиеся в результате взаимодействия фосфолипидов с различными плазменными белками, участвующими, главным образом, в гемостазе: b₂-гликопротеином, протромбином, протеинами С и S, тромбомодулином, А-III и другими. При этом аФЛ связываются с белково-фосфолипидными комплексами на поверхности различных клеток. В частности, IgG связывает PrС в присутствии кофактора антифосфолипидных антител b₂-гликопротеина-1 или кардиолипина, но при наличии фосфатидилсерина. Это взаимодействие ведет к активации клеток через различные рецепторы, что приводит к усилению выработки апопротеина III и, следовательно, тканевого фактора эндотелиальными клетками, моноцитами и макрофагами. Кстати, само взаимодействие с белками, особенно с антикоагулянтами, снижает антитромботический потенциал организма. У таких больных зачастую уменьшена концентрация PrС и PrS и других антикоагулянтов. При появлении в крови аФЛ нарушается образование и секреция простациклина, усиливается синтез ТхА₂ и, кроме того, возрастает его активность. Антифосфолипидные антитела ингибируют активацию PrС тромбомодулином, конкурируют с PrS и его субстратами за связывание с фосфолипидной поверхностью, подавляя тем самым его антикоагулянтную функцию. Они также усиливают образование ИТАП. Ат к b₂-гликопротеину-1 способствуют повышению активности фактора Ха, усиливают генерацию тромбина и ингибиторную активность по отношению к ТFPI. Наконец, выяснено, что эти Ат могут связывать фактор Хагемана и тем самым блокировать хагеман-зависимый фибринолиз, что также способствует развитию тромбоза.

Как мы уже указывали ранее, фосфолипиды являются гаптенами, но, как и всякий гаптен, к которому появляются Ат, они способны образовывать иммунные комплексы изолированно от белка-носителя.

Различают следующие антифосфолипидные Ат:

1. Антикардиолипиновые

2. Антифосфатидилсериновые

3. Антифосфатидилинозитоловые

4. Антифосфатидилэтаноламиновые

5. Антифосфатидилхолиновые

Распространенность АФС в популяции различна. Аутоантитела к фосфолипидам относятся к IgG, IgA, IgM. Они чаще всего образуются к кардиолипину (аКЛ), хотя нередко встречается классический волчаночный антикоагулянт (ВАК). Наличие этих Ат должно насторожить клинициста, так как впоследствии у таких людей даже при отсутствии клинических признаков может развиться АФС. По данным различных авторов от 1 до 14% здоровых людей могут быть носителями аутоантител к кардиолипину в низкой и до 0,2% – в высокой концентрации. При высоком уровне аКЛ класса IgG тромбозы возникают приблизительно у 50% больных. Концентрация аКЛ IgG резко возрастает при многих инфекционных и воспалительных заболеваниях, особенно при аутоиммунных и злокачественных новообразованиях. Высок процент лиц, имеющих эти Ат, среди принимающих оральные контрацептивы, психотропные средства, длительное лечение одними и теми же лекарственными препаратами.

У беременных женщин аФЛ выявляются от 2,6 до 6,1%. Встречаемость АФС у беременных с привычными выкидышами колеблется от 27 до 42%. Наличие антифосфолипидных Ат у здоровых людей чаще всего связано с перенесенными заболеваниями и длительным приемом ранее лекарственных препаратов. Это явление может сохраняться всю жизнь, хотя чаще всего носит преходящий характер.

Больные системной красной волчанкой или волчаночно-подобным синдромом в 50% случаев содержат Ат к фосфолипидам. У 40% из них развиваются рецидивирующие тромбозы. Антифосфолипидный синдром чаще развивается в молодом возрасте и нередко встречается у детей и даже новорожденных. АФЛ гораздо чаще развивается у женщин. Клинические проявления АФС развиваются у 30% больных с волчаночным антикоагулянтом, хотя все они должны быть отнесены к группе риска.

Установлено, что приблизительно у 18-20% людей в возрасте до 55 лет инфаркт миокарда обусловлен наличием АФС. У женщин с рецидивирующими спонтанными абортами аутоантитела к фосфолипидам выявляются от 5 до 15%. У молодых женщин (моложе 50 лет) частота инсультов при наличии АФС достигает 40%.

Около 30% больных, имеющих волчаночный антикоагулянт, страдают тромбозами как магистральных сосудов (вен и артерий), так и зоны микроциркуляции, вызывая ишемии и инфаркты органов. При этом развивается нарушение мозгового кровообращения. Нередко возникает эпилепсия, энцефалопатии, ухудшение зрения, некроз кожи и, в частности, появление трофических язв и другие нарушения, в основе которых лежит блокада микроциркуляторного русла. С наличием волчаночного антикоагулянта связана также фетоплацентарная недостаточность, с упорным невынашиванием плода и тромбоцитопенией.

Основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, связанная с тромботическим повреждением сосудов при отсутствии воспалительных или дегенеративных повреждений их стенок. При этом поражается клапанный аппарат сердца, почки, печень, надпочечники, возникают патологические изменения в коже. Особенно тяжело протекает так называемый катастрофический АФС, характеризующийся быстро прогрессирующим тромбозом и во многом напоминающий ДВС. Характерной особенностью АФС являются рецидивирующие тромбозы. Венозные тромбозы возникают в 70%, артериальные – в 50% случаев.

Терапия. При вторичном антифосфолипидном синдроме, связанном с системной красной волчанкой или другими системными заболеваниями соединительной ткани, проводится общепринятое лечение иммуносупрессорами (глюкокортикоиды, цитостатики) с включением в терапию антиагрегантов и антикоагулянтов. В частности, используется аспирин в малых дозах (160-325 мг/день) или аспирин с курантилом, а при недостаточном их влиянии на агрегацию тромбоцитов – тиенопиридины: тиклопедин или клопидогрель. Рекомендуют низкие дозы гепарина, особенно низкомолекулярные гепарины – фраксипарин, кальципарин (5000 ед. 3 раза в сутки) при одновременном приеме малых доз аспирина.

Внедряются новые методы антикоагулянтной терапии, в частности, пептидные антикоагулянты, гирудины, антитромбоцитарные моноклональные Ат и RGD-пептиды. Применяют также ингибиторы апоптоза эндотелиальных клеток, в том числе известные антиоксиданты. При этом уменьшается содержание в циркуляции тканевого тромбопластина (FIII). Аналогичную профилактику и терапию проводят и при первичном АФС. При синдроме катастрофической сосудистой закупорки обязателен плазмаферез для удаления антител.

При обоих видах АФС З.С. Баркаган и некоторые другие авторы рекомендуют назначать курсы лечения этапным (дискретным) плазмаферезом с целью элиминации из организма антифосфолипидных Ат и Ат к b-гликопротеину 1, анексину V и другим белкам, связанным с фосфолипидными мембранами. Необходимо в течение курса провести 8-10 и более сеансов удаления плазмы по 300-400 мл за один сеанс. При этом замещение объема проводится физиологическим раствором или полиглюкином, но ни в коем случае донорской плазмой или альбумином, усиливающим иммунологические сдвиги у больного.

У беременных лучший эффект наблюдается при использовании одновременно низкомолекулярных гепаринов и аспирина, что в 50-80% случаев предупреждает выкидыши. Однако лечение должно начинаться с момента определения Ат и до родов. Если же у женщины было 2 выкидыша до настоящей беременности, и имеются Ат, то лечение начинается, как только устанавливается беременность. Преднизолон дает у беременных худший эффект, не говоря уж о массе осложнений, вплоть до диабета. И все же при частых выкидышах преднизолон также необходим. Варфорину и синкумару присуща тератогенность, и беременным они противопоказаны. Но они могут применяться после родов, даже если женщина кормит грудью. За рубежом используют Ат к фосфолипидным Ат (IgG). В последнее время начали применять IL-3, а также препарат клипрофоксацин, действие которого стимулирует синтез IL-3.

Если у беременных ранее были выкидыши, необходимо обязательное обследование на наличие волчаночного антикоагулянта. При выявлении последнего независимо от того, были или не были выкидыши, беременная должна получать низкие дозы гепарина и аспирин.

Влияние АФС беременных на плод и новорожденного.Особое внимание при наличии АФС у беременных следует обратить на развитие плода и новорожденного ребенка. У детей, рожденных женщинами с аутоиммунными заболеваниями, к которым относится и АФС, нередко наблюдаются дефекты иммунной системы. Если учесть, что больные АФС на протяжении всей беременности получают иммуносупрессивную терапию малыми дозами глюкокортикоидов, то можно представить себе, как это должно отразиться на иммунной системе будущего ребенка. При этом следует учитывать, что в группе матерей, страдающих привычным невынашиванием беременности на фоне АФС, наблюдается очень высокий (до 80%) процент выявляемости вирусов. Следовательно, иммунная система плода фомируется в условиях персистирующей в организме матери вирусной инфекции.

При аутоиммунной инфекции у беременных создаются условия, при которых иммунная система матери атакует не только свои собственные ткани, но и ткани плода. При этом наиболее часто отмечается внутриутробная задержка развития плода, что может быть связано с передачей материнских антител плоду и возникновением тромботических осложнений. Особая опасность грозит новорожденному, если тромбозы возникают в крупных сосудах, снабжающих кровью мозг и жизненно важные органы.

Концентрация Ат к фосфолипидам в крови новорожденного постепенно снижается и, как правило, уже не выявляется к 6-месячному возрасту ребенка.

Обычно доношенные дети, родившиеся у матерей с АФС, не имеют грубых отклонений в состоянии здоровья, однако у них имеются явные признаки напряжения адаптационных механизмов, позволяющие отнести таких детей к группе высокого перинатального риска. Более того, нередко у таких детей наблюдается «синдром угнетения центральной нервной системы», проявляющийся в виде вялого сосания, снижения двигательной активности, гипорефлексии, мышечной гипотонии, желтухи, слабого нарастания веса. У таких детей значительно чаще развиваются инфекционно-воспалительные заболевания. Как правило, это конъюнктивиты, риниты, пиодермии, инфекции наружных половых органов. Значительно реже у таких детей возникает сепсис и пневмония, что связано с нарушениями в эндокринной (при рождении такие дети имеют в крови низкий уровень кортизола) и иммунной системах новорожденного. В частности, у детей, рожденных от матерей с АФС, нередко возникают гипотериозы, так как из-за фетоплацентарной недостаточности, возникающей под воздействием антифосфолипидных Ат, нарушается процесс развития гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы.

Склонность к возникновению инфекций у таких детей в значительной степени связана с особенностями иммунной системы. Даже у доношенных новорожденных отмечается увеличение числа лимфоцитов и всех их клеточных популяций, а также повышение уровня сывороточного If при одновременном снижении способности клеток к его продукции, что свидетельствует о значительном напряжении клеточного и гуморального иммунитета в периоде ранней неонатальной адаптации. Кроме того, у них обнаружена низкая концентрация IgG (напомним, что IgG проникает в кровь новорожденного от матери через плацентарный барьер). Если учесть, что большинство женщин с АФС инфицировано вирусами и страдает заболеваниями мочеполовой системы, то становится ясно, что новорожденные от этих матерей составляют группу высокого перинатального риска внутриутробного инфицирования.

Так как у новорожденных, рожденных женщинами, страдающими АФС, в крови отмечается повышенная концентрация антифосфолипидных Ат, относящихся не только к IgG, но и к IgA, то таких детей следует отнести к группе риска по возможности возникновения аутоиммунных заболеваний.

Возникновение тромбофилий может быть связано с генетически детерминированными аномалиями молекулы фибриногена, однако эта патология встречается сравнительно редко и не превышает 1% от общей частоты этой грозной патологии.

Точно так же довольно редко проявляются тромбофилии, связанные с генетически обусловленной недостаточностью кофактора гепарина II. Гораздо чаще наблюдаются тромбофилии, обусловленные мутацией в хромосоме 6g26-27 гена плазминогена, в результате чего не происходит растворение сгустков, образующихся при экстремальных ситуациях, в сосудистом русле.

Представленные данные свидетельствуют о том, что патогенетический подход к выявлению, лечению и профилактике тромбофилий позволяет значительно снизить не только заболеваемость, но и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в сравнительно молодом возрасте.