Бронхиальная астма.

При патологической активации клеток микроглии, выполняющие роль фагоцитирующих клеток в ЦНС, они экспрессируют ЦОГ-2.

При этом ингибирование ЦОГ-2 вызывает подавление апоптоза нейронов.

Это позволяет частично объяснить данные клинических исследований о том, что НПВС замедляют развитие симптомов болезни Альцгеймера.

КОКСИБЫ – СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (СЕЛЕКТИВНЫЕ) ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2.

Эти первые находки привели к формулированию гипотезы о том, что избирательное угнетение ЦОГ-2 приведет к подавлению патологии - воспаления и боли, не затрагивая физиологических, ЦОГ-1-регулируемых процессов в желудке, почках и тромбоцитах, то есть не вызывая побочных эффектов. Данная гипотеза стимулировала интенсивный поиск селективных ингибиторов ЦОГ-2, и с 1999 года на рынке лекарств появились такие высокоизбирательные ингибиторы ЦОГ-2, как целекоксиб и рофекоксиб (последний в настоящее время не используется).

Однако в настоящее время показано, что ЦОГ-2 экспрессируется и участвует не только в патологических процессах. В некоторых тканях ЦОГ-2 синтезируется постоянно, то есть также является «конститутивным» ферментом. ЦОГ-2 постоянно присутствует в головном и спинном мозге, почках, костной ткани (Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, et al., 2000; Warford-Woolgar L, Peng CY, Shuhyta J, et al., 2006). Данный фермент экспрессируется в эпителии матки в отдельные периоды на ранней стадии беременности и играет важную роль в ангиогенезе, необходимом для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и формирования плаценты, в неонатальном развитии плода (поэтому применение ЦОГ-2 ингибиторов противопоказано при беременности) (Wallace JL, 1999; Xu Y, Knipp GT, Cook TJ, 2005). ЦОГ-2 также экспрессируется в тканях при разрешении воспаления слизистой, заживлении ран и язв. Следовательно, ингибиторы ЦОГ-2 замедляют заживление язв желудка (за счет влияния на факторы роста и ингибирование ангиогенеза) и могут не подойти пациентам, у которых уже существует язвенный дефект (Poonam D, Vinay CS, Gautam P, 2005; Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, 2005; Wallace JL, e.a, 1998). Имеются отдельные сообщения о том, что ЦОГ-2 может, как и ЦОГ-1, играть важную роль в защите слизистой желудка.

Кроме ингибирования циклооксигеназ, НПВС способны действовать и через другие механизмы. Имеет значение действие препаратов на клеточную инфильтрацию в поздние стадии острого воспаления. НПВС угнетают хемотаксис моноцитов и способность сегментоядерных гранулоцитов к фагоцитозу (Tanaka S, Tatsuguchi A., Futagami S., et al., 2006). Кроме того, они подавляют экспрессию и синтез молекул адгезии в эндотелии и тем самым уменьшают краевое стояние и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, чем снижают их флогогенную активность: снижение уровня инфильтрации очага воспаления снижает выработку антикейлонов, токсичных свободных радикалов и других лейкоцитарных факторов, что приводит к уменьшению митотической и синтетической активности фибробластов (Cryer В. Feldman M., 1998; Eisele G, Schwedhelm E, Scheiffer B, et al., 2004). Таким образом, происходит умеренное подавление пролиферативной стадии воспаления. Имеются данные о стабилизации мембран лизосом под действием НПВС, что препятствует высвобождению из них гидролитических ферментов. НПВС могут снижать активность биосинтеза гистамина, серотонина и брадикинина, что также способствует подавлению воспаления на любой стадии. Предполагают, что НПВП тормозят активность фактора транскрипции NFkB, ингибируя, таким образом, стимуляцию оксид азот-синтетазы (Насонов Е.Л., 2001; Pelletier IP. 1999).

Достаточно давно было отмечено, что парацетамол и некоторые производные пиразолона (феназон, метамизол) слабо влияют на синтез простагландинов в периферических тканях, но подавляют продукцию простагландинов в ЦНС (Vane JR. 1971; Flower RJ, Vane JR, 1972). В последние годы появились сведения о том, что в ЦНС экспрессирован третий, отличный от первых двух тип ЦОГ, названный ЦОГ-3. Высказывается предположение, что она является разновидностью фермента ЦОГ-1 (Chandrasekharan NV, e.a, 2002; Swierkosz TA, e.a, 2002). Ингибирование ЦОГ-3 головного мозга сопровождается подавлением боли и снижением температуры тела при лихорадке. Таким образом, ингибирование ЦОГ, в первую очередь ЦОГ-2 и подавление синтеза простагландинов приводит к уменьшению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отёк, боль и лихорадка.