ОПУХОЛИ. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Опухоль — патологический процесс, характеризующийся безудержным бесконтрольным ростом.
I. Этиология опухолей.Возникновение опухолей может быть связано с различными эндогенными и экзогенными, физическими и химическими факторами канцерогенами, а также с вирусами и наследственными генетическими нарушениями.
1. Химические канцерогены. Четко установлена связь между различными химическими агентами и возникновением опухолей. Примерами могут служить:
• табакокурение — рак легкого;
• асбест — мезотелиома, рак легкого;
• пища, богатая нитрозаминами, — рак желудка;
0 анилиновые красители, ароматические амины рак
мочевого пузыря; • афлатоксин В (производное Aspergillus flavus) -- рак
печени;
• бензол — острый лейкоз; • поливинилхлорид — ангиосаркома печени.
2. Физические канцерогены. Примеры:
• солнечная (ультрафиолетовая) радиация -- рак кожи,
меланома кожи; • ионизирующая радиация - рак щитовидной железы,
лейкозы.
3. Вирусы. Доказана этиологическая роль следующих вирусов.
а. ДНК-вирусы:
• HPV (вирус папилломы человека) -- предрак и рак
шейки матки; 0 EBV (вирус Эпштейна —Барра) -- назофарингеаль-
ная карцинома, лимфома Беркитта; • HBV, НВС (вирус гепатита В, С) - гепатоцеллюлярный рак.
6. Ретровирусы:
• HTLV-1 (лимфотропный вирус человека) Т-клеточный лейкоз/лимфома. 4. Роль наследственных генетических нарушений
подтверждается:
а) наличием семей с высокой частотой заболеваемости определенными злокачественными опухолями;
б) наличием онкогенетических синдромов (наследственные болезни, часто сопровождающиеся возникновением определенных опухолей):
• болезнь Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) часто возникает острый лимфобластный лейкоз;
• синдром диспластичных невусов (аномалия 1-й хромосомы) — часто развивается меланома кожи. П. Патогенез опухолей.Включает несколько стадий.
1. Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов или наследственной патологии.
2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкогенов, нарушение продукции регуляторных генов.
3. Опухолевая трансформация клетки и приобретение ею способности к неограниченному бесконтрольному росту.
Протоонкогены нормальные гены клеток, обычно находящиеся в неактивном состоянии; активация протоонко-генов и превращение их в онкогены, кодирующие определенные онкобелки, сопровождается пролиферацией клеток. Процесс имеет место в эмбриогенезе, при возрастном росте органов и тканей, регенерации. Антионкогены -- гены, обладающие противоположным эффектом (наиболее изучен Р53).
Патологическая активация онкогенов (или супрессия антионкогенов) может привести к опухолевому росту.
Механизмы активации онкогенов:
а) инсерционный механизм: встраивание вирусных генов в геном клетки приводит к активации рядом расположенных протоонкогенов;
б) хромосомные транслокации (обнаружены при многих опухолях):
• транслокация 8 — 14 характерна для лимфомы Бер-китта;
• транслокация 9 — 22 приводит к образованию гибридного bcr — abl-гена, характерного для хронического миелоидного лейкоза;
в) точечные мутации:
• изменение единственной нуклеотидной последовательности в кодоне 12 приводит к мутации ras-онко-гена, которая обнаруживается во многих опухолях; амплификация (увеличение количества копий гена): • при нейробластоме (одна из злокачественных опухолей детского возраста) выявляется значительная N-myc-амплификация.
. Морфогенез опухолей.В настоящее время допуска-2 морфогенетических варианта возникновения опухо-
Без предшествующих изменений — de novo («с места в карьер»).
Развитие опухоли через качественно различимые последовательные стадии:
а) предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дис-плазии;
б) неинвазивной опухоли («рак на месте»): рост опухоли в самой себе без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов; длительность течения может достигать 10 лет и более;
в) инвазивного роста опухоли;
г) метастазирования.
Некоторые злокачественные опухоли могут проходить также стадию доброкачественной опухоли (например, рак толстой кишки, желудка может развиваться из аденомы).
К пред опухолевым процессам в настоящее время относят дисплазию, которая характеризуется развитием изменений не только паренхиматозных, но и стромаль-ных элементов. Лучше всего изучена дисплазия эпителия.
Дисплазия эпителия характеризуется нарушением пролиферации и дифференцировки эпителия с развитием клеточного атипизма (различная величина и форма клеток, увеличение размеров ядер и их гиперхромия, нарастание числа митозов и их атипия) и нарушением гистоархитектоники (потеря полярности эпителия, его гисто- и органной специфичности, утолщение базальной мембраны, нарушение соотношения различных ее компонентов и пр.).
На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молекулярной биологии регистрируют перестройку в работе онкопротеинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул; генетические пере-
стройки могут значительно опережать морфологические и служить ранним методам диагностики предопухолевых состояний.
• Выделяют 3 степени дисплазии эпителия: легкую, умеренную и тяжелую. Дисплазия — процесс обратимый, однако при тяжелой дисплазии отмечается достоверное увеличение риска возникновения злокачественной опухоли.
Тяжелую дисплазию трудно отличить от карциномы in situ.
В большинстве случаев диспластический процесс возникает на фоне предшествующей клеточной гиперплазии в связи с хроническим воспалением и нарушением регенерации, что может сопровождаться появлением мультицентрических очагов гиперплазии, дисплазии и опухоли — опухолевого поля. IV. Основные свойства опухоли.
1. Автономный рост (не зависимый от регуляторных механизмов организма).
2. Атипизм — отклонение от нормы.
а. Морфологический:
1) тканевый атипизм:
• нарушение соотношения паренхимы и стромы; • изменение величины и формы тканевых структур;
2) Клеточный атипизм:
• полиморфизм (различная форма и величина) клеток и ядер;
• увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения;
• увеличение количества ДНК, часто анеуплои-дия (нечетное количество хромосом);
• гиперхромия (более интенсивное окрашивание) ядер;
0 появление крупных ядрышек;
• увеличение количества митозов, неправильные митозы.
б. Биохимический:
• изменение метаболизма;
• отклонения от нормального метаболизма, выявляемые с помощью гистохимических методов, носят название гистохимического атипизма.
в. Антигенный. В опухолевых клетках могут выявляться 5 типов антигенов:
1) антигены опухолей, связанных с вирусами;
Опухоли. Общие положения 183
2) антигены опухолей, связанных с канцерогенами;
3) изоантигены трансплантационного типа — опухолевоспецифические антигены;
4) онкофетальные, или эмбриональные, антигены:
• карциноэмбриональный антиген (чаще определяется в колоректальных карциномах),
• альфа-фетопротеин (определяется в гепатоцеллю-лярной карциноме и герминогенных опухолях);
5) гетероорганные антигены. Иммуногистохимическое выявление различных антигенов
используется в практической деятельности для верификации опухолей.
г. Функциональный снижение или исчезновение функции, свойственной зрелой ткани.
3. Опухолевая прогрессия (клональная эволюция).
• Большинство опухолей развиваются из одной клетки, т.е. являются изначально моноклоновыми.
• По мере роста опухоль становится гетерогенной: появляются субклоны клеток, обладающие новыми свойствами, в частности способностью к инвазии и метастази-рованию.
• Как правило, селекция вновь появляющихся клонов приводит к большей злокачественности опухоли.
4. Инвазия и метастазирование.
а. Инвазия.
• Характеризуется инфильтрирующим ростом опухоли (способностью распространяться в окружающие ткани, в том числе в сосуды).
• Осуществляется вследствие:
а) потери контактной ингибиции (продолжающийся рост при соприкосновении с другими клетками);
6) снижения экспрессии адгезивных молекул, в результате чего опухолевые клетки могут расти отдельно друг от друга, не образуя комплексов;
в) изменения (увеличение, уменьшение, извращение функции) рецепторов к компонентам экстрацел-люлярного матрикса. В частности, увеличение экспрессии рецепторов к ламинину (компоненту базальных мембран) на определенном этапе способствует проникновению опухолевых клеток в базальные мембраны;
г) выделения клеточных протеаз (коллагеназы, эла-стазы и пр.), разрушающих экстрацеллюлярный матрикс.
• Распространение опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы с образованием вторичных опухолевых узлов — метастазов.
• Осуществляется различными путями:
1) лимфогенно;
2) гематогенно;
3) имплантационно (чаще по серозным оболочкам при прорастании опухоли в серозные полости);
4) периневрально (в ЦНС по току цереброспинальной жидкости).
• Многоступенчатый процесс (метастатический каскад), этапы которого (при основных формах метастазирования) представлены:
а) ростом и васкуляризацией первичной опухоли (опухоли менее 0,1—0,2 см собственных сосудов не имеют), появлением опухолевого субклона, способного к метастазированию;
б) инвазией в просвет сосуда (интравазация);
в) циркуляцией и выживанием опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
г) прикреплением к стенке сосуда на новом месте и выходом в ткани (экстравазация); осуществляется с помощью рецепторных механизмов;
д) преодолением тканевых защитных механизмов и формированием вторичной опухоли.
5. Вторичные изменения в опухолях.
• очаги некроза и апоптоза (связаны с действием факторов иммунной защиты, цитокинов, в частности ФНО, ишемии в плохо васкуляризированных опухолях) и пр.;
• кровоизлияния (.связаны с несовершенным ангиогене-зом в опухолях и инвазивным ростом);
• ослизнение;
• отложения извести (петрификация).
Классификация опухолей и терминология.При классификации опухолей учитывают: особенности клинико-морфологического поведения опухоли, гистогенез (тканевое происхождение), степень злокачественности опухоли и стадию опухолевого процесса.
I. В зависимости от особенностей клинико-морфологического поведения(которое в основном определяется степенью дифференцировки) все опухоли подразделяются на две основные группы: доброкачественные (дифференцирован-
ные) и злокачественные (недифференцированные). Кроме того, выделена группа опухолей с местно-деструирующим ростом (пограничные опухоли).
• Название доброкачественных опухолей обычно имеет окончание «ома» (липома, глиома, ангиома).
• Злокачественные мезенхимальные опухоли называются саркомами.
• Злокачественные эпителиальные опухоли называются карциномами, или раком (нужно иметь в виду, что в зарубежной литературе под названием «рак — cancer» объединияются вообще все злокачественные опухоли).
• Опухоли, возникающие из зародышевых клеток и представленные тканевыми компонентами различных зародышевых листков, называются тератомами.
• Опухоли, возникающие из тканей плода или их производных, называются бластемами.
• Существуют многочисленные исключения из этих правил. Например, лимфома и семинома — злокачественные опухоли; многие опухоли названы именами авторов, их описавших: саркома Капоши (ангиосаркома), опухоль Вильмса (нефробластома), болезнь Ходжкина (одна из злокачественных лимфом) и др.
а. Доброкачественные опухоли.
• Растут преимущественно экспансивно в виде узла, окруженного соединительнотканной капсулой. Характеризуются медленным ростом.
Обладают признаками тканевого атипизма. Клеточный атипизм, как правило, отсутствует: клетки зрелые, очень похожи на клетки нормальной ткани: Не метастазируют. Не рецидивируют.
Вторичные изменения возникают редко, обычно в больших опухолях и чаще представлены петрификацией, ослизнением.
• Клинические проявления по отношению к общему числу опухолей возникают относительно редко, чаще на поздних стадиях.
1) Местные проявления доброкачественных опухолей.
• Сдавление прилежащих тканей (например, менингио-ма сдавливает ткань мозга).
• Обструкция (например, обструкция бронха аденомой с развитием ателектаза, обструкция IV желудочка мозга эпендимомой с последующей гидроцефалией и пр.).
186 Общий курс
• Изъязвление и кровотечение из опухоли (например, из аденомы толстой кишки).
• Перекрут ножки опухоли (например, субсерозной миомы матки) с развитием некроза.
• Разрыв кистозных опухолей (например, цистаденомы яичника).
• Малигнизация (озлокачествление) опухоли (например, аденомы желудка или толстой кишки).
2) Общие проявления доброкачественных опухолей связаны с продукцией гормонов опухолями эндокринных органов и APUD-системы и развитием соответствующих эндокринных синдромов (например, акромегалия при соматотропной аденоме гипофиза).
Исход,как правило, благоприятный.
6. Злокачественные опухоли.
• Обладают преимущественно инфильтрирующим ростом.
• Растут быстро.
• Имеют признаки как тканевого, так и клеточного ати-пизма.
• Степень дифференцировки клеток может быть различной (высокой, умеренной и низкой), но клетки не достигают полной зрелости.
• Метастазируют.
• Рецидивируют (появление опухоли на прежнем месте после хирургического удаления, лучевого или какого-либо другого лечения); источником опухоли являются оставшиеся опухолевые клетки либо расположенные вблизи лимфатические узлы с метастазами.
• Обычно выражены вторичные опухолевые изменения: некроз, кровоизлияния.
• Клинические проявления, как правило, возникают рано и связаны:
1) с местным действием первичной опухоли или метастазов (сдавление, деструкция окружающих тканей и органов с развитием их недостаточности, распадом, изъязвлением, сопровождающимся кровотечением, воспалением, обструкцией и пр.);
2) с общим действием опухоли на организм; возникают:
•кахексия(механизм развития сложен, одним из медиаторов кахексии является ФНО-альфа, выделяемый макрофагами и усиливающий катаболизм жировой ткани);
•паранеопластический синдром:
а) эндокринопатии — связаны с продукцией опухолью того или иного гормона, часто эктопического, т.е. не свойственного данной ткани (например, развитие синдрома Иценко —Ку-шинга при мелкоклеточном раке легкого, продуцирующем АКТГ);
б) неврологические проявления (не связанные с метастазами): церебральные изменения с развитием деменции, периферические невропатии и пр.;
в) кожные проявления: acanthosis nigricans (чаще при карциномах - гиперпигментация подмышечных впадин, шеи, анальной области, паха; дерматомиозит и др.
г) гематологические проявления: 1)повышение свертываемости
крови (г ипер коагуляция): • флеботромбоз (часто мигрирующий феномен Труссо), чаще связан с карциномой поджелудочной железы; • небактериальный тромбоэндокардит; 0 ДВС-синдром (чаще при раке предстательной железы, легкого, желудка, поджелудочной железы); могут развиваться подострые и хронические формы; 2) прочие проявления: • анемия;
0 тромбоцитопения;
• полицитемия (при почечноклеточном раке);
Исход(при отсутствии адекватной терапии) летальный.
в. Опухоли с местно-деструирующим ростом (пограничные) занимают промежуточное положение между Доброкачественными и злокачественными: они имеют признаки инфильтрирующего роста, но не метастазируют.
П. В зависимости от гистогенеза.Классификация ВОЗ предусматривает выделение 7 групп опухолей.
1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органонеспецифические).
2. Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также эпителиальных покровов (органоспецифические).
3. Мезенхимальные опухоли.
4. Опухоли меланинобразующей ткани.
5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга.
6. Опухоли системы крови.
7. Тератомы.
• На основе мезенхимальных опухолей создана группа мягкотканных опухолей (см. тему 10 «Мезенхималь-ные опухоли»).
• Разделение эпителиальных опухолей, согласно классификации, на органоспецифические и органонеспецифи-ческие в настоящее время не оправдано, так как для большинства эпителиальных опухолей найдены органоспецифические маркеры.
Прогноз опухоли.Для определения прогноза в настоящее время необходимо учитывать морфологическую степень злокачественности опухоли и стадию опухолевого процесса к моменту диагностики.
а. Степень злокачественности опухо-л и,как правило, зависит от степени дифференцировки опухоли, которая определяется выраженностью признаков клеточного атипизма.
• Выделены три степени злокачественности (grading): высокая, умеренная и низкая:
1) опухоли низкой степени злокачественности — обычно высокодифференцированные опухоли с минимально выраженными признаками клеточного атипизма;
2) опухоли умеренной степени злокачественности умеренно дифференцированные опухоли;
3) опухоли высокой степени злокачественности — низкодифференцированные опухоли с резко выраженными признаками клеточного атипизма.
Дата добавления: 2015-04-15; просмотров: 864;