ПРАКТИКУМ

Значительно реже рождение больного с аутосомно-рецессивной патологией можно объяснить гетерозиготностью одного родителя и случайно возникшей аналогичной мутацией в гамете второго - здорового родителя.

Чтобы правильно оценить величину повторного риска в семье, необходимо установить гетерозиготность родителей по аутосомно-рецессивному гену.

Аутосомно-рецессивно у человека наследуются: низкий рост, голубые глаза, резус-отрицательный фактор крови.

К числу заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся: альбинизм, муковисцидоз, гомоцистинурия, фенилкетонурия, гепатолентикулярная дегенерация, атаксия Фридрейха и др.

Рис. 4. Родословная семьи с аутосомно-рецессивным наследованием болезни

(фенилкетонурия).

Х-сцепленное наследование– наследование признаков (или болезней), гены которых локализуются в Х-хромосоме.

Главными особенностями Х-сцепленного наследования являются: отсутствие передачи соответствующего гена от отца – сыну (поскольку мужчины передают свою единственную Х-хромосому только дочерям) и активность любого (доминантного или рецессивного) аллеля Х-сцепленных генов у мужчин (поскольку они, обладая одной Х-хромосомой, являются гемизиготными по этим генам). Женщины, обладающие двумя Х-хромосомами, могут быть как гомо-, так и гетерозиготными по Х-сцепленным генам, и проявление патологии у них зависит от доминантности или рецессивности патологического аллеля.

Различают Х-сцепленное доминантное и Х-сцепленное рецессивное наследование.

Для Х-сцепленного доминантного наследования, когда патологическим является доминантный аллель, характерны следующие признаки:

1. У здоровых родителей все дети будут здоровы (в отсутствие мутации de novo);

2. Больные дети появляются только в том случае, если болен один из родителей;

3. Если больна мать, то вероятность рождения больного ребенка равна 50% независимо от пола;

4. Если болен отец, то вероятность рождения больного ребенка также равна 50%, но больными будут только дочери, все сыновья – здоровы;

5. Заболевание прослеживается в каждом поколении;

6. Болеют как мужчины, так и женщины, но больных женщин в семье в 2 раза больше, чем больных мужчин;

7. У гетерозиготных женщин клиническая картина вариабельна и протекает в более легкой форме по сравнению с мужчинами.

Некоторые доминантные Х-сцепленные патологические признаки оказываются летальными для мужчин (например, очаговая гиперплазия кожи, рото-лице-пальцевой синдром и гипераммониемия, вызываемая дефицитом орнитинтранскабаламиназы). В таких случаях наследование характеризуется следующими особенностями:

1. Болеют только женщины, которые всегда являются гетерозиготами по патологическому аллелю;

2. У больных матерей 50% дочерей будут больными, 50% - здоровыми;

3. В анамнезе у больных матерей повышена частота выкидышей и мертворождений плодов мужского пола.

К числу заболеваний с Х-сцепленным доминантным наследованием относятся: фосфат-диабет (витамин-D резистентный рахит), синдром Коффина-Лоури, рото-лице-пальцевой синдром, синдром недержания пигмента.

Рис. 5. Родословная семьи с Х-сцепленным доминантным наследованием

болезни (витамин D-резистентный рахит).

Родословные при Х-сцепленном рецессивном наследовании, когда патологический аллель гена Х-хромосомы является рецессивным, несколько различаются в зависимости от того, нарушается ли репродуктивный статус больного при данной патологии или нет.

В тех случаях, когда больные оказываются бесплодными (например, при мышечной дистрофии Дюшенна-Беккера), родословные имеют следующие характерные черты:

1. Болеют только мальчики;

2. Около 2/3 случаев оказываются унаследованными от матерей-носительниц, 1/3 возникает за счет новых мутаций в Х-хромосоме матери;

3. Новые мутации являются спорадическими, риск повторных случаев патологии в семье – крайне низкий (общепопуляционный, равный 2-3%);

4. В унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери;

5. Сестры больных братьев в унаследованных случаях с 50% вероятностью являются носительницами патологического аллеля;

6. Женщины-носительницы передают патологический ген 50% сыновей (они больные) и 50% дочерей (они носительницы);

7. Здоровые мужчины не передают болезни.

Если репродукция при данной болезни не нарушена (например, при гемофилии), то наследование характеризуется следующим образом:

1. Доля унаследованных случаев более 2/3;

2. больные мужчины передают патологический ген всем дочерям и никому из сыновей;

3. Все фенотинически нормальные дочери больных мужчин являются носительницами патологического аллеля;

4. В браке женщины-носительницы с больным мужчиной 50% дочерей больны, 50% - носительницы, 50% сыновей – больны, 50% - здоровые;

5. Иногда женщина-носительница может оказаться больной - при условии гетерохроматинизации в большинстве ее клеток женщины Х-хромосомы с нормальным аллелем.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся: гемофилия А и В, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, болезнь Фабри, синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа), синдром тестикулярной феминизации и синдром Мартина-Белл (синдром ломкой Х-хромосомы).

Рис. 6. Родословная семьи с Х-сцепленным рецессивным наследованием

болезни с нарушением репродукции (мышечная дистрофия Дюшенна).

Рис. 7. Родословная семьи с Х-сцепленным рецессивным наследованием

болезни без нарушения репродукции (гемофилия А).

У-сцепленное наследование –наследование признаков, гены которых локализуются в эухроматиновых районах У-хромосомы.

В настоящее время в У-хромосоме картировано несколько генов: ген, детерминирующий развитие семенников, фактор азооспермии, ген, определяющий оволосение ушной раковины и одну из форм ихтиоза и другие.

Понятно, что говорить о наследовании мутаций, затрагивающих формирование семенников и сперматогенез, не приходится, поскольку их обладатели стерильны.

В других случаях признак (или болезнь) проявляется только у мужчин, а больные отцы передают патологический аллель всем сыновьям, но не дочерям.

Рис. 8. Родословная семьи с У-сцепленным наследованием болезни

(гипертрихоз ушной раковины).

Митохондриальное, или цитоплазматическое наследование –это наследование генов, локализованных в ДНК митохондрий. Особенности этого типа наследования определяются тем, митохондрии в клетках человека всегда имеют материнское происхождение, поскольку попадают в зиготу только с цитоплазмой яйцеклетки (головка спермиев практически лишена цитоплазмы и цитоплазмтических структур). Митохондриальная ДНК содержит несколько тысяч генов. Мутации этих генов приводят к развитию довольно тяжелых заболеваний нервной, мышечной системы и органов чувств, которые составляют особую группу патологии человека - митохондриальные болезни.

Для митохондриального наследования характерны следующие черты:

1. Болезнь передается только от матери;

2. Болеют и мальчики, и девочки;

3. Больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.

К митоходриальным болезням относятся: атрофия зрительного нерва Лебера, прогрессирующая офтальмоплегия, синдром Цельвегера, синдром Кернса-Сейра, митохондриальная миопатия и др.

Рис. 9. Родословная, иллюстрирующая митохондриальное наследование

(нейтральный признак-фрагмент мДНК).

Мультифакториальное наследование – наследование признаков и болезней с наследственным предрасположением, которые имеют мультифакторную природу и являются результатом взаимодействия многих генов с многочисленными факторами внешней среды. К таким болезням человека относятся распространенные врожденные пороки развития и хронические соматические, психические и нервные болезни.

Анализ родословных при мультифакториальных заболеваниях основан не на менделевских закономерностях, как при моногенных признаках и болезнях, а на эмпирических данных, полученных при анализе многих семей. Мультифакториальный тип наследования характеризуется следующими особенностями:

1. Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда;

2. Вероятность заболевания для консультирующегося тем выше, чем выше степень его родства с пораженным родственником;

3. Генетический прогноз для консультирующегося зависит от числа больных родственников в семье, от степени тяжести и возраста манифестирования патологии у них;

4. Генетический риск для консультирующегося возрастает, если больной родственник (или родственники) принадлежит к редко поражаемому полу.

В таблице 2 приводятся данные о распространенности болезней с наследственной предрасположенностью.

Величины эмпирического риска при разных мультифакториальных болезнях представлены в таблице 3. Там же приводятся данные по заболеваниям с неизвестным типом наследования.

Таблица 2.

ПРАКТИКУМ