Третичный период начинается чаще на 3–4‑м году болезни и при отсутствии лечения длится до конца жизни больного.

Его проявления отличаются наибольшей тяжестью, приводят к неизгладимому обезображиванию внешности, инвалидизации и в 10% случаев к смерти. Для третичного сифилиса характерно волнообразное течение с чередованием активных проявлений в различных органах и тканях (в первую очередь в коже, слизистых оболочках и костях) и длительных латентных состояний.

Сифилиды третичного периода представлены бугорками и узлами (гуммы). Классические серологические реакции (типа реакции Вассермана) становятся положительными в середине первичного периода, в связи с чем различают сифилис первичный серонегативный и серопозитивный. Они положительны на протяжении всего вторичного периода, в первые годы третичного периода, а при позднем третичном сифилисе могут стать отрицательными у 1/3 больных. Из современных (специфических) серореакций при сифилисе важную роль играет реакция иммобилизации бледных трепонем (РИБТ), положительная у всех больных с начала вторичного периода. Наиболее ценной является реакция иммунофлюоресценции (РИФ), положительная иногда уже в конце инкубационного периода и сохраняющаяся положительной на всем протяжении болезни у всех больных. Существуют значительные отклонения от описанного типичного течения сифилитической инфекции. У некоторых больных, если возбудитель сразу проник глубоко в ткани или попал в сосуд (например, при глубоком порезе, при переливании крови), не бывает первичного периода, а заболевание начинается после соответственно удлиненного инкубационного периода со вторичных высыпаний – это так называемый «немой» («обезглавленный «) сифилис, «сифилис без твердого шанкра», «трансфузионный сифилис». У некоторых больных с поздними формами (при давности болезни более 2 лет) поражены исключительно внутренние органы или нервная система – это так называемый висцеральный сифилис и нейросифилис.

Классификация приобретенного и врожденного сифилиса: сифилис первичный серонегативный, сифилис первичный серопозитивный, сифилис вторичный свежий, сифилис вторичный рецидивный, сифилис вторичный латентный, сифилис третичный активный, сифилис третичный латентный, сифилис латентный серопозитивный ранний, сифилис латентный серопозитивный поздний, сифилис врожденный ранний, сифилис врожденный поздний, сифилис врожденный латентный, нейросифилис, висцеральный сифилис.

Врожденного, естественного, иммунитета к сифилису не существует. Это значит, что сифилисом может заболеть каждый; приобретенного иммунитета к сифилису, не возникает (человек, вылечившийся от сифилиса, может снова заразиться им). Описаны многочисленные случаи неоднократных повторных заражений сифилисом (реинфекция). При заболевании сифилисом в организме возникает состояние, которое принято называть нестерильным, или инфекционным иммунитетом. Эта форма иммунитета характеризуется резистентностью (невосприимчивостью) к новому заражению сифилисом до тех пор, пока в организме находится возбудитель болезни. Несмотря на наличие при сифилисе инфекционного иммунитета, при нем возможна и суперинфекция. Это обычно наблюдается лишь в те относительно небольшие промежутки, когда напряженность иммунитета не достигла еще значительного уровня или уже резко понизилась. Суперинфекция при сифилисе возможна в инкубационном периоде, в первые 10 дней первичного периода, в третичном периоде при большой длительности его существования.