Органические нитраты. Нитросодержащие препараты уже более 100 лет (Уильям Митчелл, 1879 год) с успехом применяются при лечении больных стенокардией

Нитросодержащие препараты уже более 100 лет (Уильям Митчелл, 1879 год) с успехом применяются при лечении больных стенокардией. Классическим препаратом из этой группы является нитроглицерин (Nitroglycerinum) – самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарств.

Механизм действия связан с тем, что препарат обладает прямым миотропным действием на гладкую мускулатуру, особенно сосудов (в большей степени, вен, нежели артерий), находящихся в состоянии спазма. Под действием нитроглицерина наиболее значительно расширяются сосуды головного мозга, шеи, головы, то есть сосуды верхней части туловища, в том числе сердца. Преимущественное венодилатирующее влияние нитроглицерина ведет к изменению периферической гемодинамики: депонированию крови и снижению венозного возврата, то есть перераспределению крови. Это сопровождается уменьшением нагрузки на сердце (снижение преднагрузки) и способствует стойкому снижению использования энергии. Такое уменьшение венозного возврата крови к сердцу, вследствие действия на емкостные сосуды, сопровождается следующими эффектами:

8. снижением давления в обоих предсердиях;

9. снижением ударного объема;

10. уменьшением напряжения стенки миокарда;

11. уменьшением объема сердца;

12. снижением АД;

13. рефлекторной тахикардией.

Умеренная дилятация артериол, то есть снижение постнагрузки на сердце сопровождается:

14. снижением АД;

15. увеличением ударного объема.

Важным фактом является то, что нитроглицерин расширяет коронарные сосуды, особенно наиболее крупные. Нитроглицерин не просто расширяет коронарные сосуды, но и увеличивает количество коллатералей, повышая, тем самым, коллатеральный кровоток. Кроме того, уменьшение сопротивления в коронарных сосудах ведет к такому перераспределению кровотока, что число функционирующих коллатералей становится наиболее значимым в субэндокардиальном слое миокарда, а, как известно, именно в этом слое чаще всего развивается ишемия. С этой точки зрения нитроглицерин целесообразно использовать не только при типичной, но и при вазоспастической форме стенокардии.

Таким образом, снижение сопротивления в коронарных сосудах, особенно в эпикардиальных отделах миокарда, сопровождается:

16. снятием спазма коронарных артерий;

17. усилением коронарного кровотока.

В целом можно говорить о двояком механизме действия нитроглицерина:

1. Прямое расширение коронарных сосудов (увеличивается доставка кислорода к ишемизированному участку миокарда)

2. Происходит уменьшение пред– и постнагрузки на сердце (снижается потребность миокарда в кислороде).

Благодаря этим эффектам, восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и его потреблением, таким образом устраняется ишемия.

Действие нитроглицерина как вазодилятатора связано с имитацией действия эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ). Нитроглицерин обладает выраженной липофильностью, легко проникает в клетку и активирует фермент гуанилатциклазу (его растворимую фракцию). Это способствует повышению концентрации цГМФ. Накопление последнего в гладких мышцах ведет к их релаксации и расширению сосудов. Также известен тот факт, что эндотелий сосудов под действием некоторых БАВ (ацетилхолина, брадикинина) выделяет вещество, расширяющее сосуды – ЭРФ, который представляет собой оксид азота (NO). Источником данного фактора в организме является L–аргинин.

Нитроглицерин хорошо абсорбируется слизистыми оболочками ротовой полости и ЖКТ, а также кожей. Нитроглицерин особенно хорошо всасывается из подъязычной области. При сублингвальном приеме препарата максимальная концентрация его в крови достигается через 4 минуты после приема и начинает снижаться через 15 минут. Спустя 45 минут препарат полностью выводится из организма. Поэтому наиболее часто используемой лекарственной формой нитроглицерина (эталонным препаратом) являются таблетки под язык.

Действие таблеток под язык начинается спустя 1–2 минуты и продолжается в течение 10–30 минут.

Таблетки отечественного производства содержат 0,5 мг действующего вещества. Таблетки очень нестабильны и их необходимо заменять свежими через каждые 2 месяца. Для купирования приступа стенокардии обычно достаточно одной таблетки под язык.

Наряду с таблетками, выпускаются капсулы, содержащие 1% масляный раствор нитроглицерина. Капсулы могут содержать 0,5 и 1,0 мг нитроглицерна. После помещения капсулы под язык ее следует раздавить.

Существует также и довольно устаревшая лекарственная форма нитроглицерина – 1% спиртовый раствор. Эта форма требует от больного самостоятельного дозирования: 2–3 капли раствора наносят на или под язык (3–4 капли соответствует одной таблетке нитроглицерина под язык). Можно рекомендовать больным наносить капли спиртового раствора на кусочек сахара. Спиртовый раствор нитроглицерина входит в состав капель Вотчала. В Западной Европе получили практическое применение аэрозоли с нитроглицерином (Nitroglycerini spray).

Показания к применению нитроглицерина:

1. Все перечисленные лекарственные формы, относясь к формам короткого действия, применяются для купирования приступов при всех типах стенокардии. В случае типичной стенокардии, когда приступы часто повторяются, нитроглицерин можно применять сублингвально и с целью профилактики возможного приступа, например, за 2–3 минуты перед выходом на улицу, особенно, в морозный день.

Интересен тот факт, что прием 25–30 доз нитроглицерина способствует развитию такой степени коллатерального кровообращения, что становится возможным предупреждение инфаркта.

2. Таблетки под язык можно применять при тромбозе сосудов сечатки (для уменьшения площади поражения).

3. При отсутствии других средств, нитроглицерин может применяться при спазме желчевыводящих путей, в качестве первой доврачебной помощи.

С 1974–82 года на западном рынке получили распространение трансдермальные лекарственные формы (мази, пластыри и диски различной конструкции с фиксированной дозой действующего вещества).

Выпускается 2%–ная нитроглицериновая мазь для натирания кожных покровов в области сердца. При этом нитроглицерин медленно всасывается, его действие начинается через 1 час и длится около 6 часов.

Пластыри, диски обеспечивают терапевтическую концентрацию препарата в крови в течение 24 часов, то есть оказывают пролонгированный эффект.

Наиболее распространены следующие трансдермальные системы (выпускаются в виде пластыря):

– Нитродерм ТТС; – Депонит; – Нитра–диск и др.

Эти формы препарата показаны для профилактики приступов стенокардии (перед физическими нагрузками, у больных с ночными приступами стенокардии).

Кроме того, следует сказать о такой лекарственной форме нитроглицерина, как раствор для внутривенного применения (перлинганит, нитрожект). Используется только в условиях палаты интенсивного наблюдения для купирования ангинозного статуса у больных с острым инфарктом миокарда.

Побочные эффекты (при приеме вышеперечисленных лекарственных форм нитроглицерина):

18. сильная головная боль, связанная с параличом (резким расширением) сосудов головного мозга и сдавлением болевых рецепторов. Боли могут быть настолько интенсивными, что пациент может отказаться от приема препарата. Через 1–2 недели боли самостоятельно проходят. Для купирования болевого синдрома можно назначить препараты спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), анальгин, кофеин;

19. резкое падение АД;

20. слабость;

21. рефлекторная тахикардия;

22. повышение внутричерепного и внутриглазного давления;

23. ощущение жара, покраснение лица и кожи верхней половины туловища.

В конце 60–х годов нашего столетия с помощью новых технологий, а именно, путем использования метода микрокапсулирования нитроглицерина, были созданы его препараты пролонгированного действия для перорального использования: Сустак (Югославия), Сустонит (Польша).

При поступлении в ЖКТ таблетки растворяются и постепенно выходящий из микрокапсул нитроглицерин начинает действовать. Поэтому эти таблетки показаны лишь для предупреждения приступов стенокардии. Действие сустака продолжается до 4–5 часов. Данные препараты выпускаются в виде двух форм:

24. mite – содержит 2,6 мг нитроглицерина;

25. forte – содержит 6,4 мг нитроглицерина.

Среди подобных препаратов: Нитрогранулонг (содержит 5,2 мг нитроглицерина), Нитро–Мак Ретард, Нитроминт и др. Показание к применению – профилактика приступов стенокардии у больных с ИБС. С 1980 года широкое применение получили буккальные (защечные) лекарственные формы нитроглицерина – препараты сусадрин, сустабукал, нитробукал, нитрогард, сускард. Отечественной фармацевтической промышленностью выпускается препарат ТРИНИТРОЛОНГ (Trinitrolong; в виде тонких полимерных пластинок толщиной 1,5–2 мм, содержащих 1,0;2,0 или 4,0 мг нитроглицерина). Пластинку тринитролонга помещают на строго определенное место – на слизистую верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Благодаря специальным адгезивным свойствам, пластинка мгновенно приклеивается к слизистой в ротовой полости. Далее начинается процесс равномерного постепенного рассасывания пластинки. По мере растворения нитроглицерин поступает прямо через слизистую в системный кровоток, минуя печень. При этом в плазме крови длительно поддерживается терапевтическая концентрация нитроглицерина. Действие тринитролонга начинается через несколько минут, а длится на протяжении нескольких часов.

Показания к применению:

26. купирование приступов стенокардии;

27. профилактика приступов стенокардии.

Существуют еще несколько препаратов органических нитратов, но с более медленным и продолжительным эффектом, чем у нитроглицерина, например, НИТРОСОРБИД (изосорбид динитрат, изомак–ретард, изокет, изодинит и др.; выпускается в виде таблеток для перорального применения по 5,10,20 мг). Начало действия – через 30–50 минут, эффект длится до 4–6 часов. Данный препарат используется только для предупреждения приступов стенокардии. Существуют и другие лекарственные формы данного препарата: растворы для внутривенного введения (изокет или изодинит для инфузий), аэрозоли для ингаляций (изокет аэрозоль, изоМак спрей), трансдермальные формы (изокет мазь, изоМак спрей ТД).