Влияние структуры на активность

Молекула местного анестетика включает липофильную группу(обычно это бензольная группа), гидрофильную группу(представленную третич­ным амином) и промежуточную углеводородную цепочку эфирной или амиднойструктуры. Мест­ные анестетики представляют собой слабые основа­ния, их третичная аминогруппа при физиологичес­ком рН заряжена положительно. В зависимости от структуры промежуточной цепочки местные ане­стетики подразделяют на эфиры и амиды (табл. 14-1).

ТАБЛИЦА 14-1. Физико-химические свойства местных анестетиков

ТАБЛИЦА 14-1.(Продолжение)

¹ Максимальная доза без добавления адреналина.

² Максимальная доза при добавлении адреналина.

³Хлорпрокаин подвергается метаболизму слишком быстро, поэтому невозможно определить его растворимость или степень связывания с белками.

Несмотря на высокий рК_а, начинает действовать быстро.

Физико-химические свойства местных анестетиков зависят от радикалов бензольного кольца, структу­ры промежуточной цепочки и от алкильных групп, связанных с атомом азота третичного амина.

Мощностьместного анестетика коррелирует с растворимостью в жирах, потому что его действие зависит от способности проникать в гидрофобные структуры. В целом мощность и гидрофобность местного анестетика возрастают при увеличении общего числа атомов углерода в молекуле. Более специфичное повышение мощности происходит при добавлении галогена к бензольному кольцу (что превращает прокаин в 2-хлорпрокаин), при замене амидной связи на эфирную (прокаинамид и прокаин соответственно) и при удлинении алкиль­ных групп, связанных с атомом азота третичного амина (одна из алкильных групп этидокаина длин­нее таковой лидокаина). Км — это минимальная концентрация местного анестетика, блокирующая распространение импульса по нервному волокну; этот показатель аналогичен минимальной альвео­лярной концентрации (МАК) для ингаляционного анестетика. Км представляет собой меру относи­тельной мощности, которая зависит от некото­рых факторов, включая следующие: диаметр, тип и миелинизацию нервных волокон; рН (кислая среда ослабляет действие местных анестетиков); час­тоту стимуляции нерва (доступность специфи­ческих рецепторов для местного анестетика уси­ливается при многократном открывании натриевых каналов); концентрация электролитов (гипокалиемия и гиперкальциемия ослабляют дей­ствие местных анестетиков).

Начало действиязависит от многих факторов, включая относительную концентрацию неионизи­рованной жирорастворимой фракции и ионизиро­ванной водорастворимой фракции местного анес­тетика. Значение рН, при котором удельная масса ионизированной и неионизированной формы препа­рата одинакова, называют рК_а Например, рК_а для лидокаина составляет 7,8. Если лидокаин попадает в более кислую среду (например, при рН 7,4), то бо­лее половины препарата существует в ионизиро­ванной положительно заряженной форме.

Хотя в блокаде нервного импульса участвуют обе фракции местного анестетика, через оболочку нерва (эпиневрий) и клеточную мембрану нейрона проникает только жирорастворимая. Чем ближе рК_а к физиологическому рН, тем выше концентрация не ­ионизированной фракции, проникающей через мемб­рану нейрона, тем быстрее начинает действовать местный анестетик. Поступив в клетку, часть моле­кул ионизируется, пока не будет достигнуто новое равновесное состояние между ионизированной и неионизированной фракцией. С рецепторами в натриевых каналах взаимодействуют только ионизиро­ванные молекулы-катионы. Некоторые местные анестетики не существуют в ионизированной фор­ме (например, бензокаин) и действуют посредством альтернативных механизмов — возможно, увеличи­вая толщину клеточной мембраны аксона.

Ионизированность анестетика имеет большое клиническое значение. Коммерческие растворы местных анестетиков изготовлены в виде водора­створимых солей соляной кислоты (рН 6-7). Так как в щелочной среде адреналин нестабилен, то со­держащие его растворы местных анестетиков име­ют рН еще более низкий (рН 4-5). Из-за большей ионизации содержащие адреналин местные анес­тетики (официнальные препараты) начинают дей­ствовать медленнее, чем при добавлении адрена­лина в раствор непосредственно перед введением. Аналогично, при попадании в ткань с низким рН (например, воспалительный процесс в месте введе­ния) ионизированная фракция анестетика возрас­тает и для развития эффекта требуется больше времени. Тахифилаксия— снижение эффективнос­ти при повторном введении — объясняется посте­пенным потреблением локальной буферной емкос­ти внеклеточного вещества кислым раствором анестетика. Приготовленные в виде солей уголь­ной кислоты, местные анестетики действуют, на­оборот, быстрее; это обусловлено улучшением внутриклеточного распределения ионизирован­ной фракции. Подщелачивание раствора местного анестетика путем добавления бикарбоната натрия (например, 1 мл 8,4 % бикарбоната натрия на 10 мл 1 % раствора лидокаина) ускоряет начало дей­ствия, улучшает качество регионарной блокады и удлиняет продолжительность действия вслед­ствие повышения концентрации неионизирован­ной фракции. Интересно отметить, что подщела-чивание раствора также уменьшает боль при подкожном введении анестетика.

Начало действия местного анестетика при ис­следовании на изолированном препарате нервного волокна прямо коррелирует с рК_а. Однако в клини­ческих условиях два препарата с одним и тем же рК_а совсем не обязательно начинают действовать од­новременно. In vivo на начало действия влияют и другие факторы, например скорость диффузии че­рез соединительную ткань.

Длительность действиязависит от степени свя­зывания местного анестетика с белками плазмы (например, с кислым а₁-гликопротеидом), веро­ятно, потому что рецептор местного анестетика также представляет собой белок. Кроме того, на длительность действия влияют параметры фарма-кокинетики, определяющие абсорбцию препарата.