ПЕРИОД ЛидОКАИНА и АНЕСТЕТИКОВ IV ПОКОЛЕНИЯ

В 1943 г. шведскому учёному Нильсу Лофгрену (рис. 126) удалось ввести новый класс местно-анестезирующих веществ, синтезировав лидокаин. Он заменил в промежуточной цепочке эфирное соединение на амидное. Препарат стал "анестетиком выбора" и заменил новокаин в качестве "золотого стандарта". На рынок препарат поступил в 1948 г. под коммерческим названием "ксилокаин". Основываясь на этом первом, и впоследствии распространённом по всему миру анестетике амидного типа были разработаны многие другие местные анестетики.

Рис. 126.Nils Magnus Löfgren (1913–1967)

История создания лидокаина началась в начале 30-х годов XX века и связана с именем профессора Ганса ван Улера (Hans von Euler) и его институтом аналитической химии Стокгольмского университета.^[2] Во время исследования различных сортов ячменя, содержащих меньше обычного количество хлорофилла, он выделил токсический алкалоид, получивший название грамин. Позже к опытному химику Ольгеру Эрдману (Holger Erdtman) обратились с просьбой синтезировать грамин, однако он выбрал для синтеза сходное вещество изограмин. Исследуя полученное соединение, Эрдман обнаружил способность его вызывать онемение языка и губ. Было невозможно изготовить местный анестетик из изограмина из-за его высокой токсичности. Однако Эрдман вновь вернулся к исходному веществу и, когда попробовал его, то ощутил анестезирующий эффект. Это натолкнуло его на идею о возможности обнаружения вещества с анестезирующими свойствами среди сходных химических соединений. Нильс Лофгрен, молодой химик, предложил свою помощь Эрдману. Совместными усилиями они синтезировали и исследовали 16 соединений, 10 из которых были перспективными. С помощью фирмы "Astra" (Швеция) физиолог Ульф ван Улер (сын Ганса) исследовал соединения. Однако ни одно из них не могло конкурировать с доминировавшим в то время на рынке местным анестетиком прокаином. Эксперименты были прекращены, а результаты опубликованы в 1937 году. В начале 1940 г. Н. Лофгрен возобновил свою работу по местным анестетикам в попытке изменить конфигурацию молекул. В 1942 г. ему удалось синтезировать перспективную субстанцию, которую исследовал на себе студент Бенгт Лундквист (Bengt Lundqvist, 1922–1952). Он провёл себе спинальную инъекцию, используя зеркало. Данное вещество было названо LL-30 в честь Люндквиста и Лофгрена, а цифра 30 связана с порядковым номером среди уже синтезированных опытных образцов (рис. 127 а). 22 ноября 1943 г.

Рис. 127 а. LL 30 – образец местного анестетика ксилокаина. (Ил. по K. Lindqvist, S. Sundling, 1993.)

фирма "Astra" получила права на производство и распространение

ксилокаина (лидокаина) во всём мире (рис. 127 б, 128, 128 а).

Рис. 127 б. Нильс Лофгрен (слева) и Бенгт Лундквист в лаборатории
аналитической химии рядом с прибором, используемым для синтеза

Рис. 128. Титульный лист докторской диссертации Нильса Лофгрена,

в которой подведён итог исследований ксилокаина

Рис. 128 а. Большая Золотая медаль Шведской Королевской академии естественных наук, которой Лофгрен награждён в 1956 году

На сегодняшний день лидокаин является основным препаратом для поверхностной анестезии (рис. 128 б).

Рис. 128 б. Поверхностная анестезия уздечки верхней

губы аппликацией геля на основе лидокаина

Рис. 128 в. Первая рекламная брошюра о ксилокаине

В 1946 г. N. Löfgren и В. Lundqvist синтезировали препарат
LL-31, который впоследствии был назван тримекаином (мезокаином).

В 1953 г. Нильс Лофгрен (Nils Löfgren) и Тегнер (Теgner С.) впервые получили следующий местно-анестезирующий препарат – прилокаин (ксилонест, цитанест) – амидное производное толуидина с быстрым началом эффекта и средней продолжительностью действия. В литературе сообщения о нём появились в 1960 г. (рис. 128 а, в, г).

Рис. 128 г. Bertil H. Takman. Был близким другом Лофгрена. Позже он работал химиком фирмы Astra в США, синтезировал местный анестетик длительного действия дуранест. (Ил. по K. Lindqvist, S. Sundling, 1993.)

В 1956 г. в США А.Ф. Экенштам (А.F. Еkenstam), Эгнер (Еgner) и Петтерсон (Реtterson) синтезировали мепивакаин – амидное производное ксилидина. Основное преимущество этого препарата в том, что он значительно меньше лидокаина расширяет сосуды. 3% раствор мепивакаина даёт удовлетворительную глубину и длительность анестезии без вазоконстриктора, не стимулирует сердечно-сосудистую систему. Разрешён к клиническому применению в 1960 г. Указанные преимущества позволяют использовать мепивакаин у пациентов с выраженной сердечно-сосудистой и эндокринной патологией. В настоящее время применяется при кратковременных, неосложнённых вмешательствах в стоматологии.

В 1956 г. в Институте фармакологии и химиотерапии АМН СССР синтезирован и изучен в лаборатории профессора Г.П. Пономарева первый отечественный амидный анестетик мезокаин (тримекаин) – производное ксилидина.

Этот анестетик был подробно исследован Н.Т. Прянишниковой (1956, 1957, 1959) в эксперименте, а также Н.А. Шаровым (1962, 1964) в клинике.

Впервые в стоматологической практике этот препарат применён доцентом Ю.И. Бернадским в декабре 1957 г. в стоматологической клинике и поликлинике Кубанского медицинского института (г. Краснодар). В 1960 г. в журнале "Стоматология", № 2 Ю.И. Бернадский обобщил опыт 128 оперативных вмешательств под мезокаиновым обезболиванием (рис. 129).

В 1957 г. американцем А.Ф. Экенштамом (А.F. Еkenstam) синтезирован бупивакаин, разработанный на основе мепивакаина. Является самым длительно действующим на сегодняшний день местным анестетиком.

В 1971 г. Б.Х. Такман (В.Н. Таkman) синтезировал второй длительно действующий амидный анестетик – этидокаин (дуранест).

Рис. 129.Юрий Иосифович Бернадский (1915-2006).

Патриарх отечественной стоматологии. Автор 450 научных работ. На основании изучения реакции организма на операционную травму внедрил в практику челюстно-лицевой хирургии премедикацию и потенцирование местной анестезии. Впервые в СССР при стоматологических вмешательствах применил анестезию тримекаином

В 70-е годы в Германии был синтезирован артикаин путём замены анилинового остатка на тиофеновый. Патент № 3855243 от фирмы Hoechst AG. Название «3-AMINOACYLAMINO THIOPHENES».

Авторы: Роман Мушавек (Roman Muschaweck, Frankfurt am Main), Pоберт Риппель (Robert Rippel, Hofheim, Taunus), Генрих Рушиг (Heinrich Ruschig, Bad Soden, Taunus), Манфред Шорр (Manfred Schorr, Frankfurt am Main).

Заявка подана 1 октября 1973 г. Опубликован 17 декабря 1974 г.

В клиническую практику препарат был введён в 1974 г. Р. Мушавеком (рис. 129 б) и Р. Риппелем после публикации статьи «Новый местный анестетик (Картикаин) из тиофенового кольца» в журнале «Практическая анестезиология». С 1976 г. он широко используется в Германии (фирма "Hoechst AG") и Швеции, с 1978 – в Ни дерландах, с 1980 г. – в Австрии и Испании, с 1983 г. – в Канаде. В России разрешён с 1990 г., в стоматологии применяется с 1994 г.

Рис. 129 б. Dr. Roman Muschaweck (1919-2007).

Немецкий фармаколог и токсиколог, получивший

мировое признание. Синтезировал мочегонные

средства (Arelix®, Lasix), кровозаменители (Haemaccel®)

и местный анестетик артикаин (Ultracain®)

Первая апробация проводилась профессором И.А. Шугайловым в Московском медицинском стоматологическом институте (сейчас ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова»).

До 1984 г. данный анестетик назывался картикаин (carticain). В настоящее время препараты на основе артикаина производятся многими зарубежными фирмами. В России разрешены к применению в стоматологии ультракаин (Д-С, Д-С форте и Д), септанест, альфакаин, убистезин, примакаин, цитокартин, артикаин ИНИБСА и выпускается артикаин в настоящее время двумя фармацевтическими фирмами: Брилокаин®-адреналин (1:200.000) и Брилокаин®-адреналин форте (1:100.000) ЗАО «Брынцалов-А» в карпулах по 1,8 мл; Артифрин-Здоровье (1:200.000) и Артифрин-Здоровье форте (1:100.000) ООО «Здоровье» в карпулах по 1,7 мл.

В Германии артикаин является наиболее используемым в стоматологии местным анестетиком, и его доля на рынке, по данным R. Rahn (1996), составляет 90%. Важной особенностью артикаина является его высокая диффузионная способность в клеточную мембрану, местно-анестезирующая активность и степень безопасности (Шугайлов И.А., 1996; Столяренко П.Ю., 1997; Рабинович С.А., 2000 и др.).

В 90-е годы учёными фирмы "Astra" разработан новый анестетик длительного действия – наропин (ропивакаин). По химической структуре он аналогичен бупивакаину (бутиловая группа, присоединённая к амиду, заменена пропиловой). При применении наропина меньше вероятность сердечного коллапса и аритмии, а в случае возникновения кардиотоксического эффекта более вероятно успешное восстановление сердечной деятельности, чем при использовании бупивакаина. Применяется в основном для эпидуральной анестезии, блока периферических нервов и послеоперационного обезболивания. С 1999 г. проходит клинические испытания в стоматологии. В отличие от большинства других местных анестетиков, присутствие вазоконстриктора адреналина существенно не влияет на время наступления, продолжительность действия анестезии и ограничение системных реакций. Это позволяет в некоторых случаях, когда необходима длительная проводниковая блокада в челюстно-лицевой области (травматичные вмешательства, подавление боли при невралгии тройничного нерва), считать наропин анестетиком выбора у пациентов пожилого возраста (Столяренко П.Ю., Кравченко В.В., 2000).