КЕТОГЕНЕЗ И УТИЛИЗАЦИЯ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

При повышенном окислении жирных кислот в печени скорость, с которой образуется ацетил-СоА, может превышать скорость его окисления в цикле ТКК. В таких условиях ацетил-СоА использу­ется для продукции ацетоуксусной, b-оксимасляной кислот и аце­тона. Эти вещества носят собирательное название кетоновых тел. Присутствуя в избыточных количествах, например при го­лодании или некомпенсированном диабете, ацетоацетат и b-оксибутират обусловливают метаболический ацидоз (т. е. «голодательный» кетоз или диабетический кетоацидоз). Большие количества ацетона, имеющиеся при различных формах кетоза, не играют роли в развитии метаболического ацидоза, но способствуют по­явлению у больного характерного фруктового запаха при ды­хании.

Рис.10—7. Метаболические пути образования кетоновых тел (ацетоуксус­ной и b-оксимасляной кислоты) из ацетил-СоА и их окисления до СО₂. Ограничивающая скорость стадия образования кетонов предшествует обра­зованию ацетил-СоА и локализуется на этапе переноса жирного ацил-СоА через митохондриальную мембрану к месту расположения ферментов, уча­ствующих в b-окислении (см. рис. 10—8). Образование ацетоуксусной кис­лоты из ацетоацетил-СоА требует вначале образования b-окси-бета-метилглутарил-СоА.

Синтез кетоновых тел из ацетил-СоА (рис. 10—7) в качестве начального этапа предполагает конденсацию двух молекул аце­тил-СоА с образованием ацетоацетил-СоА. Превращение ацетоацетил-СоА в ацетоуксусную кислоту требует его начального превращения в b-окси-бета-метилглютарил-СоА, который расщепля­ется на ацетоуксусную кислоту и ацетил-СоА. Образование b-оксибутирата из ацетоацетата включает обратимую окислительно-восстановительную реакцию, кофактором которой служит НАД•Н. Ацетон образуется из ацетоацетата путем неферментативного спонтанного декарбоксилирования.

Рис. 10—8. Внутрипеченочная регуляция кетогенеза. Главным ограничиваю­щим скорость этапом является перенос жирных ацильных производных через митохондриальную мембрану, осуществляемый ферментами ацилкарнитинтрансферазой (АКТ) I и II. АКТ I тормозится при повышения уров­ня инсулина, уменьшающего доступность карнитинаа и увеличивающего .до­ступность малонил-СоА—прямого ингибитора АКТ I. Наоборот, снижение уровня инсулина и повышение уровня глюкагона приводит к увеличению содержания карнитина, снижению содержания малонил-СоА и повышению активности АКТ-I (по McGarry J. D., Diabetes, 1979, 28, 517, с модификациями). СЖК — свободные жирные кислоты.

Что касается факторов, регулирующих скорость кетогенеза, то важнейшим из них, очевидно, является увеличение доставки жирных кислот в печень (повышенный липолиз). Однако достав­ка субстрата — это не единственная детерминанта скорости про­цесса, поскольку у здоровых лиц повышение уровня СЖК в кро­ви, вызываемое приемом жирной (содержащей триглицериды) пищи одновременно с введением активатора липопротеиновой ли­пазы (гепарин), не приводит к кетозу (17а). Вторым требованием является увеличение скорости b-окисления в митохондриях пе­чени. Только при этом поступающие в печень жирные кислоты будут использоваться для образования ацетил-СоА, а не для син­теза триглицеридов. Как уже отмечалось, ограничивающей ско­рость стадией b-окисления жирных кислот является ацилкарнитинтрансферазная реакция. Эта реакция ускоряется при повы­шении уровня свободного карнитина и снижении уровня малонил-СоА — ближайшего интермедиата в процессе синтеза жира. Оба эти условия (повышение уровня карнитина в печени и уменьшение содержания малонил-СоА) выполняются при сни­жении уровня инсулина и в некоторой степени при увеличении содержания глюкагона [15]. Таким образом, кетогенез стимулируется как повышенным липолизом в жировой ткани, так и ак­тивацией процесса b-окисления в печени (рис. 10—8).

При повышенной продукции кетоновых тел в печени не обя­зательно тормозится эстерификация жирных кислот (т. е. обра­зование триглицеридов) или окисление ацетил-СоА в цикле ТКК. Больше того, на фоне повышенной продукции печенью кетоно­вых тел образование триглицеридов может даже увеличиться, ес­ли резко увеличивается доставка жирных кислот. Вследствие это­го при недостаточном компенсированном диабете частой находкой является ожиревшая, перегруженная триглицеридами печень. С другой стороны, при повышенной продукции кетоновых тел в печени синтез жирных кислот из ацетил-СоА не происходит.

Образуемые в печени ацетоацетат и b-оксибутират попадают в кровоток и циркулируют в отношении примерно 1:3 соответст­венно. Циркулирующие кетоновые тела подвергаются окислению в мышечной ткани, а в условиях очень длительного голодания поглощаются и окисляются в ткани мозга [16]. Первый этап рас­пада кетоновых тел — это окисление b-оксибутирата в ацетоаце­тат. Затем в процессе трансферазной реакции с сукцинил-СоА или с помощью тиокиназы, требующей АТФ, образуется ацетоацетил-СоА. Последний распадается с образованием двух молекул ацетил-СоА (см. рис. 10—7). Эти реакции происходят в мышце, головном мозге и зародышевой, но не зрелой печени.