ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ

Этим термином называют образование глюкозы из неуглеводных источников. Основными субстратами-предшественниками, из ко­торых могла бы образоваться глюкоза, являются пируват, лактат, глицерин, жирные кислоты с нечетным числом углеродных ато­мов и аминокислоты. Что касается последних, то все входящие в состав тканевых белков аминокислоты, за исключением лейцина, в конце концов действительно могут превращаться в глюкозу. Однако поглощение печенью аминокислот таково, что главным глюкогенным субстратом, высвобождаемым из периферических белковых запасов, является аланин. Жирные кислоты с четным числом углеродных атомов (составляющие более 95% от общего содержания жирных кислот) в печени млекопитающих не могут превращаться в глюкозу из-за отсутствия ферментов, необходи­мых для синтеза 4-углеродных дикарбоновых кислот из ацетил-СоА de novo.

За исключением глицерина любые предшественники глюконео­генеза прежде чем превратиться в глюкозу должны превратиться в пируват и/или оксалацетат. Ферментативные стадии образова­ния глюкозы из пирувата отличаются от тех, из которых состоит гликолиз, по трем пунктам, в которых происходят термодинами­чески необратимые реакции (рис. 10—4): 1) дефосфорилирование фосфоенолпирувата с образованием пирувата; 2) фосфорилирова­ние фруктозо-1-фосфата с образованием фруктозо-1,6-дифосфата; 3) фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата. Биологическая обратимость достигается с помощью четырех фер­ментов, принимающих участие только в глюконеогенезе: пируваткарбоксилазы, фосфоэнолпируваткарбоксикиназы; фруктозо-1,6-дифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы. Реакции, катализируемые этими ферментами, — ключевые регуляторные этапы глюконеоге­неза, и протекают они в печени, почках и эпителии кишечника, но не в мышцах или в сердце. С количественной стороны наибо­лее важным местом глюконеогенеза в таких физиологических условиях, как голодание или физическая нагрузка, и при таких патологических состояниях, как диабет, является печень. Почки приобретают значение в качестве органа глюконеогенеза только при очень длительном голодании [9].

Рис.10—4. Глюконеоге­нез. Основные субстра­ты глюконеогенеза и ключевые ограничиваю­щие скорость фермента­тивные стадии.

Постоянная регуляция глюконеогенеза зависит от присутствия субстратов, активности ферментов и гормональной среды. В со­стоянии натощак (после ночного голодания) и при кратковре­менном голодании снижение уровня инсулина в сыворотке спо­собствует увеличению распада белка и мобилизации аминокислот, что обеспечивает снабжение процесса большим количеством пред­шественников глюкозы. В этих условиях мобилизуются и жир­ные кислоты, служащие главным субстратом окисления в печени. Вследствие этого повышается внутрипеченочный уровень ацетил-СоА, что приводит к активации ключевого фермента глюконео­генеза пируваткарбоксилазы, которая аллостерически активиру­ется ацетил-СоА. «Чистым» результатом является увеличение как уровня субстратов, так и активности ферментов, необходимых для глюконеогенеза. Однако по мере продолжения голодания в тече­ние длительных периодов ограничивающим скорость процессом становится доступность субстрата-предшественника, так как вы­свобождение аланина периферическими тканями существенно уменьшается ,[10].

В отличие от голодания при большом количестве углеводов (например, в состоянии сытости) интенсивность глюконеогенеза снижается. Мобилизуется меньше жира прежде всего из-за того, что повышенная секреция инсулина, вызванная углеводами, тормозит высвобождение жирных кислот из депо (см. далее). В ре­зультате образуется меньшее количество ацетил-СоА и активность пируваткарбоксилазы снижается. Кроме того, в меньшей степени мобилизуются аминокислоты. В силу этих изменений поглощение печенью и превращение в глюкозу предшественников глюконео­генеза, особенно аланина, угнетается.

Регуляторные воздействия таких гормонов, как глюкокорти­коиды и глюкагон, на глюконеогенез реализуются также на эта­пах превращения пирувата в фосфоенолпируват (см. рис. 10—4).

При этом глюкокортикоиды влияют на глюконеогенез еще в силу своего катаболического действия на тканевые белки, что увеличи­вает количество аминокислот-предшественников.