Печеночные порфирии

Три печеночные порфирии (ИОП, НКП и ПП) во многом сходны.Все они наследуются как аутосомный доминантный признак. Острые приступы угрожающей жизни неврологической патологии провоцируются разнообразными препаратами, гормонами и другими факторами, во время которых с мочой экскретируются большие количества АЛК и ПБГ, но виды порфиринов в моче и кале различны (см. рис. 312-1).

Интермиттирующая острая порфирия. Определение. Интермиттирующая острая порфирия [ИОП, острая интермиттирующая порфирия (ОИП), пирролопорфирия] характеризуется повторными приступами неврологических и психиче­ских симптомов. Светочувствительность отсутствует. Первично нарушается функция порфобилиногендезаминазы.

Генетика, частота и патогенез. Аномалия наследуется как ауто­сомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Аномальный ген встречается с частотой 1:10000—1:50000, но в некоторых регионах она может быть выше. Гомозиготы не встречались. Причина болезни заключается в частичной (50 %) недостаточности порфобилиногендезаминазы, превращающей ПБГ в уро­порфириноген I. На генном уровне эта недостаточность может обусловливаться не одним, а несколькими механизмами, но наиболее частая мутация обусловли­вает уменьшение количества иммунореактивного фермента белка. В печени частич­ная недостаточность фермента приводит к повышению активности и/или индуци­бельности АЛК-синтазы лекарственными средствами и другими факторами и, сле­довательно, к повышению образования и экскреции с мочой АЛК и ПБГ. В этих условиях порфирины не накапливаются, и поэтому светочувствительность кожи не повышена. При ИОП сниженная активность порфобилиногендезаминазы определя­ется в печени, эритроцитах, культуре кожных фибробластов, лейкоцитах и клетках амниотической жидкости. Таким образом, ферментный дефект имеет место и во внепеченочных тканях, но его метаболические последствия в них не проявляются. Недостаточность фермента при отсутствии приобретенных факторов необязательно приводит к клинически выраженной острой порфирии, и только у '/з больных и даже менее, страдающих этим генетическим дефектом, когда-либо возникает при­ступ порфирии. Связь между генетическим дефектом и неврологическими нару­шениями остается невыясненной.

Клинические проявления и диагностика. Симптомы болезни редко появляются до пубертатного возраста. Обычно первым и наиболее ярким симптомом приступа порфирии служит боль в животе. Она может быть умеренной или очень сильной, коликообразной, локализованной или генерализованной, ирра­диирует в спину или поясницу. Боль связана, вероятно, с автономной нейропатией, сопровождающейся нарушением двигательной активности желудочно-кишечного тракта с чередующимися спазматическими и расширившимися участками кишеч­ника. Живот обычно мягкий, и боль при надавливании не усиливается. Из-за часто сопутствующих лихорадочного состояния и лейкоцитоза острый приступ порфирии может имитировать любой воспалительный процесс в брюшной полости. Часты выраженная рвота и запор. Неврологические и психические аномалии проявляются по-разному. Могут нарушаться функции периферических нервов, автономной нерв­ной системы, ствола мозга, черепных нервов или головного мозга. Нередки тахи­кардия и лабильная гипертензия с постуральной гипотензией, задержка мочи и чрезмерная потливость. Гипертензия и тахикардия коррелируют с повышенной экскрецией катехоламинов. Периферическая нейропатия обусловливается вовлече­нием в процесс преимущественно двигательных нервов, но может присоединиться и чувствительный компонент. Глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсут­ствуют. Типичны невритные боли в конечностях, области гипо- и парестезий, а также вялое свисание стоп и кистей. Может развиться параплегия или полная вялая квадриплегия. В прошлом основной причиной смерти служил паралич дыхательной мускулатуры. При вовлечении в процесс черепных нервов могут атрофироваться зрительный нерв, присоединяться офтальмоплегия и дисфагия. При более выраженных повреждениях ЦНС появляются бред, кома и судороги. Несмотря на обратимость нейропатии, остаточные парезы могут сохраняться в течение ряда лет после острого приступа. Многие больные в течение продолжи­тельного времени остаются раздражительными, эмоционально неустойчивыми с сохраняющимися функциональными нарушениями. У 1/3 больных нарушается пси­хика, могут развиться органический мозговой синдром с беспокойством, дезориен­тацией и зрительными галлюцинациями. Иногда определяется выраженная гипо­натриемия. Это может быть обусловлено несколькими причинами (в том числе вы­ведением натрия через желудочно-кишечный тракт, неоправданным введением жидкости и сольтеряющей формой нефропатии из-за токсического эффекта АЛК), но ведущей служит, по-видимому, неадекватная секреция антидиуретического гормона. В ряде случаев присоединяется столь выраженная гипомагниемия, что развивается тетания.

Острые приступы продолжаются в течение нескольких дней и даже месяцев и варьируют по частоте и тяжести. В периоды ремиссий симптомы болезни ослабля­ются или полностью исчезают. Клинические (и биохимические) проявления могут провоцироваться обычными (терапевтические) дозами барбитуратов, противосудо­рожных средств, эстрогенами, контрацептивами или алкоголем. Все эти вещества окисляются гемопротеинами системы цитохрома Р450. Во время острых приступов метаболизм некоторых из них в печени может нарушаться. У некоторых женщин ухудшение состояния коррелирует с менструальным циклом и латентная порфирия может стать явной в поздние сроки беременности или вскоре после родов. При­ступы могут провоцироваться и длительным периодом сниженного потребления калорий (голодание).

Лабораторные данные. Для острых приступов характерна избыточ­ная экскреция с мочой АЛК и ПБГ, причем по этому признаку ИОП не отличается от НКП или ПП. Уровень АЛК и ПБГ в моче не коррелирует с выраженностью симптоматики. Простым и надежным скрининг-тестом, помогающим диагностиро­вать острый приступ ИОП, НКП и ПП, служит качественное определение порфо­билиногена в моче (тесты Уотсона—Шварца или Хоша). При нейропсихических нарушениях эти тесты почти всегда положительны, однако для этого требуется, чтобы концентрация ПБГ в моче превышала верхнюю границу нормы в 3—5 раз. В связи с этим оба теста при латентной форме болезни или нормализации экскре­ции ПБГ после купирования приступа могут быть отрицательными. Иногда тре­буется количественное определение экскретируемых с мочой АЛК и ПБГ с помо­щью хроматографических методов. При латентной форме ИОП с нормальной экскрецией АЛК и ПБГ диагноз может быть установлен на основании результатов определения активности порфобилиногендезаминазы в эритроцитах, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи. Однако у здоровых и больных ИОП эти результаты перекрываются, и точно поставить диагноз не всегда возможно.

При ИОП в соответствии с ферментным дефектом усилена экскреция пред­шественников порфиринов — АЛК и ПБГ, поэтому свежеполученная моча обычно бесцветна, содержит мало предобразованного уро- или копропорфирина. При стоя­нии она может темнеть, так как ПБГ спонтанно полимеризуется в уропорфирин и порфобилин — темно-коричневый пигмент неизвестного строения. У некоторых больных, однако, определяют достаточное количество образующихся нефермента­тивным путем пигментов, чтобы придавать свежеполученной моче темно-красный цвет. Концентрация порфиринов в кале обычно находится в пределах нормы.

Общепринятые функциональные печеночные пробы не изменяются, за исклю­чением усиления задержки бромсульфалеина. В периферической крови несколько уменьшена масса эритроцитов, уменьшается и объем крови или отмечается тран­зиторная нормохромная нормоцитарная анемия. Метаболические изменения в пе­риод острого приступа заключаются в гиперхолестеринемии на фоне повышения уровня липопротеинов низкой плотности, повышении уровня тироксина в сыворотке (без гипертиреоза), нарушении толерантности к глюкозе и 5а-восстановления тестостерона в печени. Связь этих аномалий с генетическим дефектом остается неясной.

Лечение. Лечение в период острого приступа при ИОП, НКП и ПП оди­наково. Некоторые острые приступы можно, по-видимому, купировать путем вве­дения больших количеств (500 г/сут) углеводов (глюкозный эффект), хотя объек­тивных методов исследований эффективности этого лечения не проводилось. Реко­мендуется внутривенное введение глюкозы со скоростью 20 г/ч. Если состояние больного за 48 ч непрерывного введения глюкозы не улучшится или если нейропсихическая симптоматика прогрессирует, следует ввести внутривенно гематин (4 мг/кг за 10—15 мин каждые 12 ч в течение 3—6 дней). Он имеется в продаже (пангематин) в виде лиофилизированного порошка. Растворы готовят непосред­ственно перед инфузией. При использовании гематина в рекомендованных дозах осложнения развиваются крайне редко. Иногда сообщают о тромбофлебите в месте инфузии, коагулопатии (проявляется тромбоцитопенией, удлинением протромби­нового времени, некоторым изменением тромбопластинового времени и гипофибриногенемией) и гемолизе. Как гематин, так и глюкоза у экспериментальных живот­ных противодействуют индукции печеночной АЛК-синтазы и за 48 ч могут нивели­ровать биохимические изменения и обусловить улучшение состояния больного. Для предупреждения и/или коррекции гипонатри-, гипомагни- и азотемии важно проводить поддерживающее лечение при тщательном контроле за состоянием водно-электролитного обмена. Тахикардию и гипертензию следует купировать бета-адреноблокаторами. Перечень «безопасных» или «вероятно безопасных» средств для больных с латентной или явной формой ИОП, НКП и ПП приведен в табл. 312-2. Если вовремя не установить диагноз при прогрессировании неврологической симп­томатики, острые приступы сопряжены с высоким риском смерти. Большинство больных полностью выздоравливают, но неврологическая симптоматика может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет. Наиболее важна профилактика острого приступа путем инструктажа больного о необходимости избегать воздей­ствия провоцирующих факторов, например лекарственных веществ, стероидов, потребления алкоголя или намеренного голодания.

Таблица 312-2. Вещества, считающиеся безопасными (или вероятно безопасными) для больных с интермиттирующей острой порфирией, наследственной копропорфирией и пестрой порфирией