ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Введение. Использование противовирусных соединений для химиотерапии и химиопрофилактики вирусных болезней представляет собой относительно новый раздел в учении об инфекционных болезнях, особенно если сравнить его с более чем 40-летним опытом использования противобактериальных антибиотиков. Принципы, лежащие в основе применения противовирусных соединений, были смоделированы после успешного использования препаратов для лечения бакте­риальных инфекций, что показано в гл. 88. Однако приложение этих принципов к противовирусной химиотерапии и химиопрофилактике сталкивается с рядом специфических проблем.

Во-первых, противовирусные соединения должны обладать избирательностью высокой степени, что обусловлено биологическими свойствами вирусов. Бактерии могут размножаться вне клетки и использовать для этого метаболические и струк­турные механизмы, значительно отличающиеся от тех, которые действуют в клет­ках млекопитающих. Однако вирусы размножаются только внутри клетки и часто эксплуатируют для синтеза вирусных частиц ферменты, макромолекулы и органеллы клетки-хозяина. В связи с этим безопасные и эффективные противовирусные соединения должны с высокой степенью надежности различать клеточные и вирусспецифические функции. Ингибиторы вирусной репликации, не обладаю­щие такой селективностью, скорее всего, будут слишком токсичны для клиниче­ского применения.

Во-вторых, учитывая природу вирусной репликации, оценка чувствительности выделенных вирусов к противовирусным препаратам, проводимая в условиях in vitro, должна выполняться в сложной культуральной системе, состоящей из жи­вых клеток (культура ткани). Результаты таких исследований варьируют в ши­роких пределах и зависят от типа клеток используемой тканевой культуры и от условия проведения эксперимента. Кроме того, точная связь между чувстви­тельностью изолированных вирусов in vitro и исходом противовирусной терапии еще до конца не изучена.

В-третьих, информация о фармакокинетике противовирусных препаратов, в частности в различных клинических условиях, ограничена, в особенности если сравнить ее с имеющимися данными о фармакокинетике антибактериальных антибиотиков. Для таких препаратов, как ацикловир, имеется много предвари­тельных фармакокинетических данных. В то же время для других (ремантадин) объем существующей информации ограничен. Методы определения концентра­ций противовирусных препаратов, в частности их активных форм внутри клеток, не имеют еще широкого распространения. Имеется лишь несколько положений, в соответствии с которыми следует подбирать дозы препаратов для достижения максимальной противовирусной активности при минимальной токсичности. В свя­зи с этим клиническое использование противовирусных веществ должно сочетать­ся с постоянной готовностью к возникновению побочных эффектов или токсиче­ских осложнений.

В-четвертых, очевидно, что чрезвычайно сложная система защиты организма хозяина играет важнейшую роль в течении вирусной инфекции. Наличие или от­сутствие предшествующего иммунитета и способность обеспечить гуморальный и/или клеточный иммунный ответ являются особенно важными детерминантами исхода вирусной инфекции. Например, глубокая иммуносупрессия может привести к развитию инфекции, при которой имеет место длительная вирусная реплика­ция. Подавление вирусной репликации в этом случае с помощью противовирус­ного препарата может быть особенно эффективной. С другой стороны, если защитные механизмы макроорганизма глубоко угнетены, как, например, после пересадки костного мозга, противовирусная терапия может быть сравнительно неэффективна. При использовании или изучении эффективности противовирус­ных препаратов необходимо учитывать состояние защитных механизмов макро­организма и их взаимодействие с противовирусными соединениями.

В заключение, как и при противобактериальной терапии, оптимальное использование противовирусных соединений требует точного и своевременного диагноза. При некоторых вирусных инфекциях, таких как опоясывающий герпес, проявления болезни настолько характерны, что диагноз может быть постав­лен только на основании клинических данных. При других вирусных инфекциях, таких как грипп А, для постановки предварительного диагноза с высокой сте­пенью точности может быть использована эпидемиологическая информация (например, сведения о массовых вспышках заболеваний). Однако при большин­стве вирусных инфекций, включая энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, цитомегаловирусную инфекцию и острый вирусный гастроэнтерит, диагноз только на основании клинических данных не может быть поставлен с достаточной надежностью. Для этих случаев крайне необходимы быстрые, неинвазивные диагностические методы. Для создания таких тестов прилагаются значительные усилия.

Несмотря на описанные выше сложности, эффективность нескольких про­тивовирусных соединений была однозначно установлена в тщательно проведен­ных и контролируемых исследованиях. Соединения, которые уже имеются в на­стоящее время или станут доступны уже в недалеком будущем, обсуждаются ниже, и сведения о них суммированы в табл. 129-1.

Амантадин (мидантан) и ремантадин. Амантадин (1-адамантанамина гидрохлорид) и тесно связанное с ним соединение ремантадин (альфа-метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид) — это первичные симметричные амины, про­тивовирусная активность которых ограничена вирусами гриппа А. Они угнетают репликацию вируса гриппа А на неизвестной пока стадии, которая следует за присоединением вируса к клетке. Это либо вмешательство в процесс разде­вания вируса, либо нарушение первичной транскрипции вирусной РНК. В не­скольких экспериментальных исследованиях установлено, что ремантадин в 2—4 раза более активен, чем амантадин по отношению к изолированным виру­сам гриппа А.

Таблица 129-1. Противовирусная химиотерапия и химиопрофилактика

Было показано, что амантадин и ремантадин эффективны при проведении профилактики гриппа А в широких масштабах у людей молодого возраста. У детей и лиц пожилого возраста эффективность их ниже. Успех профилактики гриппоподобных заболеваний в этих исследованиях составлял 55—80%, а при подсчете динамики вирусспецифических атак эти показатели были еще выше. Было показано, что амантадин и ремантадин эффективны и при лечении гриппа А. Эти исследования были выполнены главным образом у лиц молодого возраста и в меньшей степени у детей. Введение указанных препаратов в течение 24— 72 ч после начала заболевания приводило к уменьшению выраженности симпто­мов его приблизительно на 50% по сравнению с плацебо-группой. Установлено, что эти изменения были более выражены, чем при использовании обычных антипиретиков и анальгетиков. Существуют отдельные сообщения, касающиеся также эффективности амантадина и ремантадина при профилактике и лечении осложнений гриппа (пневмония).

Имеются только пероральные препараты амантадина и ремантадина. Назна­чают препараты взрослым по 200 мг/сут 1—2 раза в день. Несмотря на структур­ное сходство, фармакокинетика обоих соединений различна. Амандатин не метаболизируется в организме и практически полностью выводится почками. Период полувыведения составляет 12—17 ч, максимальная концентрация в плазме— 0,4 мкг/мл. Ремантадин подвергается значительному метаболизму до гидроксилированных дериватов. Период полувыведения его составляет 30 ч. Только 30% перорально введенной дозы обнаруживают в моче. Однако ремантадин в боль­шей степени, чем амантадин, накапливается в секрете дыхательных путей. В профилактических целях этот препарат следует вводить ежедневно на протя­жении всего периода повышенного риска (продолжительность периода вспышки). С лечебной целью амантадин или ремантадин рекомендуется принимать в те­чение 5—7 дней.

Несмотря на то что эти вещества в целом хорошо переносятся пациентами, у 5—10% получивших амантадин развились побочные реакции со стороны цент­ральной нервной системы умеренной степени выраженности, включавшие преж­де всего головокружение, беспокойство, бессонницу и затруднение концентрации внимания. Эти побочные эффекты быстро исчезали после прекращения приема препарата. При приеме по 200 мг в сутки ремантадин переносился пациентами лучше, чем амантадин. Результаты проведенного широкомасштабного исследова­ния у лиц молодого возраста показали, что побочные реакции у больных, полу­чавших ремантадин, развивались не чаще, чем у лиц, получавших плацебо. Во время же приема амантадина у больных отмечали развитие судорог и усугубле­ние застойной сердечной недостаточности, хотя причинной связи между этими явлениями не установлено.

На применение амантадина для профилактики и лечения гриппа А в США разрешение уже получено, в то время как использование ремантадина остается пока экспериментальным, как и в марте 1986 г. Благодаря своей эффективности и отсутствию токсичности ремантадин может быть особенно успешно применен с целью длительной профилактики гриппа или при лечении больных с высокой степенью риска развития токсических реакций со сторопы центральной нервной системы, в частности у лиц пожилого возраста. Рекомендуемая доза амантадина при назначении таким пациентам не должна превышать 100 мг в сутки.

Рибавирин. Рибавирин — это синтетический аналог нуклеозида, подавляю­щий широкий спектр вирусных РНК и ДНК. Механизм действия рибавирина полностью не определен и может быть различен при взаимодействии его с ви­русами разных групп. Рибавирин-5`-монофосфат блокирует конверсию инозин-5`-монофосфата в ксантозин-5`-монофосфат, а также нарушает синтез гуаниновых нуклеотидов, РНК и ДНК. Рибавирин-5'-монофосфат подавляет также Кэппинг-феномен вирусспецифической РНК в ряде вирусных систем. В исследованиях по изучению эффективности рибавирина препарат использовали в виде мелко­капельного аэрозоля. Рибавирин применяли для лечения респираторной синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции у детей раннего возраста и в меньшей сте­пени—для лечения гриппа А и В у лиц молодого возраста. При лечении РСВ-инфекции у детей раннего возраста рибавирин, вводимый в течение 3—6 дней в виде аэрозоля, приводил к быстрому разрешению заболевания, меньшей выра­женности признаков поражения дыхательных путей и расстройств насыщения кислородом артериальной крови по сравнению с плацебо-группой. Пероральное же введение рибавирина при лечении гриппозной инфекции типа А было неэф­фективно. В настоящее время изучают возможность применения рибавирина при аденовирусной и аренавирусной инфекции, включая лихорадку Ласса, а также синдрома приобретенного иммунодефицита.

Пероральное введение больших доз рибавирина (800—1000 мг в день) сопро­вождалось обратимыми токсическими реакциями со стороны гемогюэза, которых не наблюдалось при аэрозольном введении препарата, что, очевидно, связано с незначительной системной абсорбцией препарата при этом. Аэрозольное введение рибавирина было одобрено для купирования РСВ-инфекции у детей раннего воз­раста. Учитывая важность аэрозольного пути введения препаратов, рибавирин может быть использован только при этих состояниях и под тщательным конт­ролем.

Ацикловир. Ацикловир-9- [(2-гидроксиэтокси) метил] гуанин — мощный селек­тивный ингибитор репликации некоторых герпесвирусов, включая вирус простого герпеса 1 (ВПГ-1), вирус простого герпеса 2 (ВПГ-2), вирусы ветряной оспы и опоясывающего герпеса и вирус Эпстайна—Барра (ВЭБ). Однако препарат сравнительно неэффективен при цитомегаловирусной инфекции человека (ЦМВ)

Высокая степень избирательности действия ацикловира связана с его меха­низмом действия, который подразумевает первоначальное фосфорилирование его в ацикловирмонофосфат. Этот процесс эффективно протекает исключи­тельно в клетках, пораженных вирусом герпеса, благодаря содержанию в них кодируемой вирусом тимидинкиназы, необходимой для этой реакции, В неинфици­рованных клетках млекопитающих фосфорилирование происходит в незначитель­ной степени, поэтому ацикловир концентрируется преимущественно в клетках, пораженных вирусом герпеса. Затем под воздействием киназ клетки-хозяина ацикловирмонофосфат трансформируется в трифосфат, представляющий собой мощный ингибитор вирусиндуцируемой ДНК-полимеразы, но практически не влияющий на ДНК-полимеразу клетки-хозяина. Ацикловиртрифосфат также мо­жет быть включен в вирусную ДНК, приводя к ее раннему обрыванию.

В настоящее время ацикловир имеется в формах для внутривенного, перо­рального введения и местного применения. Внутривенное введение ацикловира показано при лечении герпетических высыпаний на коже и слизистых оболочках у лиц с ослабленным иммунитетом. При этом сокращаются время заживления, продолжительность болей и уменьшается выделение вируса во внешнюю среду. Профилактическое внутривенное введение ацикловнра в период значительной иммуносупрессии, например во время проведения химиотерапии по поводу лей­коза или трансплантации, но до появления кожных проявлений, сопровождается уменьшением частоты заболеваний, ассоциированных с вирусом простого гер­песа. Однако после прекращения профилактического введения препарата раз­вивается рецидив герпетической инфекции. Внутривенное введение ацикловира показано также при лечении энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса. Результаты двух сравнительных исследований продемонстрировали большую по сравнению с видарабином его эффективность (см. ниже). У больных с ослаб­ленным иммунитетом, страдающих опоясывающим герпесом, ацикловир при внут­ривенном введении в значительно большей степени, чем видарабин, уменьшает частоту возникновения кожных высыпаний и висцеральных осложнений.

Наиболее широко ацикловир применяют для лечения больных с генитальной инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса. При этом как внутривенное, так и пероральное введение препарата уменьшали продолжительность симпто­мов, снижали объем выделения вируса во внешнюю среду и ускоряли заживле­ние. Пероральный прием ацикловира также оказывал определенное положитель­ное влияние в случае рецидивов заболевания. Однако как при первичной, так и при повторной инфекции прием ацикловира не уменьшает число последующих рецидивов, что указывает на неспособность препарата подавить латентное тече­ние заболевания. Было показано, что хроническое введение ацикловира перо­рально (в течение 4—6 мес) заметно уменьшает частоту рецидивов в период проведения терапии. Тем не менее после прекращения приема препарата пора­жения кожи появляются вновь. В настоящее время проводятся исследования по изучению влияния ацикловира на течение рецидивирующеи генитальной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, при его приеме в течение более длительного времени.

Создание пероральных и внутривенных форм ацикловира сократило список показаний для местного применения его, хотя при лечении первичного генитального герпеса, герпетического поражения слизистых оболочек и кожи у лиц с ос­лабленным иммунитетом местное использование препарата оказывает некоторое положительное действие.

Ацикловир хорошо переносится больными и обычно не вызывает токсических реакций. Наиболее частым осложнением вследствие приема препарата можно считать транзиторное нарушение функции почек, особенно выраженное после быстрого внутривенного его введения или у лиц, получавших неадекватное коли­чество жидкости. Возможны некоторые расстройства центральной нервной сис­темы, включая сонливость и тремор, возникающие преимущественно у лиц с ос­лабленным иммунитетом. Однако связаны ли эти расстройства с приемом ацикло­вира, с какими-либо другими одновременно вводимыми препаратами или основ­ным инфекционным заболеванием, неизвестно. Ацикловир экскретируется прежде всего почками как за счет гломерулярной фильтрации, так и канальцевой секре­ции. Приблизительно 15% введенной дозы препарата метаболизируется до 9-[(карбоксиметокси)метил]гуанина или других малых метаболитов. Больным, у которых клиренс креатинина менее 50 мл/мин на 1,73 м², показано уменьшение дозы препарата. У здоровых взрослых людей период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 3 ч, а максимальная концентрация в плазме через 1 ч инфузии в дозе 5 мг/кг составляет 9,8 мкг/мл. После перорального приема препарата абсорбируется приблизительно 22% введенной дозы, а максимальные концентрации в плазме, равные 0,3—0,9 мкг/мл, достигаются после введения дозы в 200 мг. Ацикловир сравнительно хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при этом его концентрации достигают 50% от концентрации в плазме.

Аналог ацикловира, ДГПГ 9-[(1,3-дигидрокси-2-пропокси)-метил] гуанин, обладает более высокой активностью против вируса цитомегалии и является, по-видимому, наиболее многообещающим противовирусным препаратом из всех ис­пользуемых в настоящее время против этого вируса у человека.

В настоящее время ДГПГ проходит глубокие клинические испытания при инфекции, вызванной вирусом цитомегалии.

Видарабин. Видарабин (9-бета-D-арабинофураносиладенин) —это аналог пуринового нуклеозида, обладающий активностью против ВПГ-1, ВПГ-2, вируса вет­ряной оспы, опоясывающего герпеса и ВЭБ. Видарабин подавляет синтез вирус­ной ДНК, влияя на 5'-трифосфорилированный метаболит, хотя точный молекуляр­ный механизм его действия неизвестен. При лечении опоясывающего герпеса у больных с ослабленным иммунитетом введение видарабина в дозе 10 мг/кг в сут­ки в течение 5 дней привело к уменьшению случаев кожной и висцеральной диссеминации и выраженности постгерпетической невралгии. Однако по сравне­нию с ацикловиром его эффективность была ниже. Положительное влияние было отмечено также при лечении ветряной оспы у лиц с ослабленным иммуни­тетом. При проведении плацебо-контролируемого исследования было установлено, что введение видарабина в больших дозах (15 мг/кг в сутки в течение 10 дней) оказывает эффект при простом герпетическом энцефалите, снижая смертность от 70 до 40% в течение 6 мес после прекращения лечения. Однако результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что ацикловир (30 мг/кг в сутки) более эффективен при лечении простого герпетического энцефалита, чем видарабин. В связи с этим ацикловир вытеснил видарабин как препарат выбора при данной инфекции. Приведенные выше исследования показали, что успех лечения тесно связан с его своевременным началом.

Применение видарабина также значительно снизило смертность от простой герпетической инфекции у новорожденных от 74% в плацебо-группе до 38% в группе, получавшей лечение. В то же время у большинства выживших больных остались тяжелые нарушения деятельности центральной нервной системы. Было обнаружено также, что видарабин эффективен при лечении кожно-слизистых проявлений ВПГ-инфекции у больных с ослабленным иммунитетом. Однако положительные результаты были получены главным образом у лиц, инфициро­ванных ВПГ-1 и у больных в возрасте 40 лет и старше. Местное применение видарабина при простой герпетической инфекции кожи и слизистых оболочек генитальной и орофасциальной зон, как правило, было неэффективным. Положи­тельные результаты при этом наблюдали лишь у больных с простым герпетическим кератитом.

В настоящее время для системного введения видарабин существует только в виде препарата для внутривенного введения, который, однако, обладает пло­хой растворимостью. В связи с этим в 1 л жидкости можно растворить не более 450 мг вещества. Необходимая доза вводится в виде постоянной инфузии в те­чение 12 ч. При этом существенная нагрузка жидкостью может превратиться в серьезную проблему при наличии у пациента поражения центральной нервной системы. В организме человека видарабин быстро дезаминируется под влиянием аденозиндезаминазы сыворотки до его гипоксантинового производного, арагипоксантин, противовирусная активность которого в 10 раз слабее, чем у исходного вещества. В то же время он является основным противовирусным агентом плаз­мы. После введения 10 мг/кг видарабина максимальные уровни арагипоксантина составляют 3—6 мкг/мл. Концентрации арагипоксантина в спинномозговой жидкости составляют у взрослых приблизительно 35% от концентраций его в плазме, хотя у детей это соотношение может быть большим. При этих условиях период полувыведения арагипоксантина составляет приблизительно 3,5 ч. Ос­новной путь выведения его из организма — через почки.

При проведении широкомасштабных исследований такие дозы видарабина, как 10—15 мг/кг в сутки, не использовали ввиду его высокой токсичности. В еще более высоких дозах (20 мг/кг в сутки) видарабин вызывал нарушения гемопоэза, включая анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Также имеются со­общения о нейротоксичности видарабина, особенно при его использовании в боль­ших дозах у больных с печеночной или почечной недостаточностью. Возможно, что отрицательно сказывается сочетанное введение видарабина с интерфероном или аллопуринолом. Нейротоксические эффекты включают тремор, изменения процессов мышления, в редких случаях развиваются кома и судороги. Иногда возможны боли в конечностях. Все эти явления могут сохраняться в течение 6 мес после окончания лечения.

Противовирусные препараты для местного применения. IUdR (5`-йoдo-2`-дезоксиуридин) угнетает репликацию вирусной ДНК, включая герпесвирусы и поксвирусы. Первоначально препарат использовали для системного лечения боль­ных с герпетической инфекцией, включая простой герпетический энцефалит. Однако из-за связанной с этим токсичности и отсутствия заметного эффекта его системное введение было приостановлено. Тем не менее в случае местного применения IUdR можно рекомендовать при лечении простого герпетического кератита, в особенности при поверхностной эпителиальной инфекции. Имеются со­общения о возникновении местных токсических реакций — воспаления, зуда и ал­лергических изменений. Имеющиеся в настоящее время препараты IUdR для местного применения малоэффективны при лечении герпетического поражения кожи и слизистых оболочек.

Трифлюоротимидин — это аналог дезокситимидина, препарата, также об­ладающего некоторой эффективностью при герпетической инфекции. Поскольку ТФТ оказывает угнетающее действие на костный мозг, его использование огра­ничивается местным применением при поражениях глаз. В этих случаях эффек­тивность и переносимость трифлюоротимидина пациентами выше, чем IUdR, и сравнимы с видарабином. Кроме того, препарат позволял получить положитель­ный результат при лечении больных, у которых местное применение IUdR или видарабина было неэффективным.

Интерфероны. С самого раннего их появления интерфероны ста»пи привле­кать, вызывать большой интерес как с точки зрения профилактики, так и лечения вирусных заболеваний. Первые работы с человеческим лейкоцитарным интер­фероном продемонстрировали его эффективность при профилактике эксперимен­тально вызванной у человека риновирусной инфекции, а также при лечении ветряной оспы и опоясывающего лишая у лиц с угнетением иммунитета. Методы рекомбинирования ДНК позволили получить высокой чистоты альфа-, бета- и гамма-интерфероны, которые в настоящее время проходят всестороннюю оценку при широком спектре вирусных инфекций. Результаты, полученные при этих исследованиях, подтвердили данные об эффективности интерферона при риновирусных инфек­циях, свидетельствуют о его положительном влиянии на течение некоторых папилломавирусных инфекций, хронического гепатита В и цитомегалии. По окон­чании проводимых в настоящее время клинических исследований можно будет определить точную роль интерферона в лечении этих и других вирусных ин­фекций.

ГРИПП

Определение. Грипп представляет собой острое респираторное заболевание, вызванное вирусом гриппа. Инфекция поражает верхние и/или нижние дыха­тельные пути и часто сопровождается такими системными симптомами, как лихо­радка, головная боль, миалгия, слабость. Вспышки заболевания различной продолжительности и тяжести, возникающие практически каждую зиму, приводят к значительной заболеваемости среди населения в целом и повышенной смерт­ности у пациентов «высокого риска», главным образом в результате легочных ос­ложнений острого заболевания.

Этиология. Вирусы гриппа являются членами семейства Orthomyxovindae. Вирусы гриппа А и В составляют один род, а гриппа С—другой. Разделение вирусов гриппа на типы А, В и С основано на антигенных характеристиках белков нуклеопротеида (НП) и матрикса (М). Вирусы гриппа А подразделяются на подтипы в зависимости от антигенных свойств, поверхностного гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). Также выделяют индивидуальные штаммы в зависи­мости от места происхождения, количества изолятов, года выделения и подтипа [например, грипп А (Виктория) 3/79 ГЗН2]. Вирусы гриппа В и С обозначаются аналогичным образом, но антигены Г и Н этих вирусов не имеют подтиповых обозначений, поскольку внутритиповые вариации этих антигенов вирусов гриппа В и С менее значительны.

Большая часть информации о молекулярной биологии вирусов гриппа была получена при изучении вирусов гриппа А. О репликационном цикле вирусов В и С известно меньше. Морфологически вирусы гриппа А, В и С сходны. Вирионы представляют собой неправильной формы вирусные частицы диаметром от 80 до 120 нм, содержащие липидную оболочку с выступающими с ее поверх­ности гликопротеидами гемагглютинина и нейраминидазы. Гемагглютинин служит местом связывания вируса с клеточным рецептором, в то время как нейраминидаза разрушает рецептор и, возможно, играет роль при выходе вируса из ин­фицированной клетки после окончания репликации. Антитела против Г-антигена являются основными детерминантами иммунитета против вируса гриппа. В свою очередь антитела к нейраминидазе ограничивают распространение вируса, пред­отвращая расширение масштабов инфекции. Внутренняя поверхность липидной оболочки содержит матричный протеин (М), функция которого до конца неясна, но который, возможно, участвует в сборке вируса и стабилизации его липидной оболочки. Вирион также содержит нуклеопротеид (НП), с которым связан геном вируса, а также три полимеразных (П) протеина, необходимых для транскрипции и синтеза вирусной РНК. Кроме того, в инфицированной клетке можно обнару­жить три неструктурных (НС) протеина неизвестного назначения.

Геном вируса гриппа А состоит из 8 односпиральных сегментов вирусной РНК, кодирующих структурные и неструктурные белки. Благодаря сегментиро­ванному геному высока вероятность рекомбинации генов, что и происходит до­вольно часто с вирусом гриппа А в инфицированных клетках.

Эпидемиология. Вспышки гриппа наблюдаются практически ежегодно, хотя их масштабы и тяжесть значительно варьируют. Местные вспышки возникают через разные интервалы времени, обычно каждые 1—3 года. Глобальные эпиде­мии, или пандемии, происходили приблизительно каждые 10—15 лет начиная с пандемии 1918—1919 гг. (табл. 130-1).

Таблица 130-1. Появление антигенных подтипов гриппа А, связанных с пандемиями и эпидемиями заболевания

' Как было определено с помощью ретроспективных серологических исследова­ний лиц, живших в те годы («сероархеология»).

² Гемагглютинины, ранее описанные как Hsw и НО, в настоящее время класси­фицируются как варианты H1.

Наиболее крупные и тяжелые вспышки вызывают вирусы гриппа А. Частично это является результатом способности антигенов гемагглютинина и нейраминидазы вируса гриппа А к периодическим антигенным изменениям. Крупные анти­генные вариации называются антигенным сдвигом. Наиболее вероятной причи­ной его служит рекомбинация сегментов генома между вирусными штаммами. Антигенные сдвиги могут быть связаны с пандемиями и происходят исключи­тельно у вирусов гриппа А. Меньшие изменения получили название «дрейф» антигенов. Вероятнее всего, они являются следствием точечных мутаций. Эти антигенные изменения могут затрагивать только гемагглютинин или гемагглютинин и нейраминидазу. У вирусов человека выделили три больших антигенных подтипа гемагглютининов (H1, H2 и Н3) и 2 подтипа нейраминидаз (N1 и N2). Гемагглютинины, которые раньше обозначались как НО и Hswl, в настоящее время классифицируют как варианты П. Примером антигенного сдвига, затраги­вающего как гемагглютинин, так и нейраминидазу, может быть сдвиг, произо­шедший в 1957 г. в подтипе вируса гриппа А: ПН] превратился в Г2Н2. Ре­зультатом была тяжелая пандемия, унесшая только в США 70000 жизней. В 1968 г. произошел антигенный сдвиг, затронувший только гемагглютинин (H2N2 превратили в H3N2). Последовавшая пандемия была менее тяжелой, чем пандемия 1957 г. В 1977 г. появился вирус A/H1N1, вызвавший пандемию, поражавшую прежде всего людей молодого возраста, т. е. родившихся после 1957 г. Как видно из табл. 130-1, вирусы H1N1 циркулировали с 1918 по 1956 г. В связи с этим можно ожидать, что у людей, родившихся до 1957 г., имеется некоторая доля иммунитета к вирусам H1N1. Во время большинства вспышек гриппа А в один отрезок времени циркулировал 'какой-то один его подтип. Однако начиная с 1977 г. в популяции циркулируют 2 подтипа вирусов A/H1N1 и A/H3N2 одновременно, вызывая вспышки заболевания различной тяжести.

Источник пандемических штаммов неизвестен. Поскольку первичные струк­туры гемагглютининов разных подтипов вирусов гриппа А (Н1, H2 и Н3) заметно различаются между собой, принято считать, что антигенный сдвиг является ре­зультатом спонтанных мутаций гемагглютинннового гена. С другой стороны, из­вестно, что к значительным рекомбинациям вирусов гриппа может привести сег-ментированность генов. В связи с этим было высказано предположение о том, что пандемические штаммы могут возникать вследствие рекомбинации генов ви­русов гриппа человека и животных. Вирусы гриппа В не имеют животного резер­вуара и не испытывают такого антигенного сдвига.

Несмотря на то что пандемии являются наиболее драматическим приме­ром того, к чему может привести грипп, заболевания, возникающие между пан­демиями, иногда сопровождаются даже более высокой заболеваемостью и смерт­ностью, хотя и за больший промежуток времени. Так, с 1957 г. интерпандемиче­ские вспышки в США привели к гибели более чем 10000 человек, что превысило «сверхожидаемые уровни», вследствие чего за истекший период 15 подобных вспышек унесли 450000 жизней. Вирусы гриппа А, циркулирующие между панде­миями, испытывают антигенный сдвиг гемагглютинянового антигена. Эти антиген­ные сдвиги, очевидно, являются результатом точечных мутаций, затрагивающих тот сегмент РНК, который кодирует гемагглютинин. Аминокислотный^ анализ «сдвинутых» гемагглютининов свидетельствует о том, что изменение одной амино­кислоты оказывает незначительное влияние на антигенные свойства гемагглюти­нина. У эпидемиологически значимых штаммов, т. е. тех, которые способны вы­звать широкомасштабные вспышки, имеется как минимум два измененных из четырех больших антигенных участков в молекуле ГА. Поскольку маловероятно, что двухточечные мутации могут возникнуть одновременно, считается, что анти­генный сдвиг является следствием точечных мутаций, возникающих последова­тельно друг за другом во время распространения от человека к человеку. Анти­генные сдвиги вирусов у A/H1N1 возникали практически ежегодно, начиная с 1977 г., а у вирусов A/H3N2 — с 1968 г.

Эпидемии гриппа А начинаются внезапно, достигают своего пика через 2— 3 нед, продолжаются, как правило, 2—3 мес и часто затухают практически так же быстро, как и начинались. Первым признаком появления гриппозной актив­ности в обществе служит увеличение числа детей, попадающих в сферу внима­ния медицинского персонала по поводу респираторных заболеваний, сопровож­дающихся фебрильной температурой. Затем следуют повышение числа гриппоподобных заболеваний среди взрослых и возрастание поступления в больницы пациентов с пневмониями, обострением застойной сердечной недостаточности, усугублением хронических заболеваний легких. В этот период растет также число пропущенных рабочих дней на производстве и дней учебы в школах. Увеличение смертности, вызванной пневмонией и гриппом (так называемую избыточную смертность), как правило, наблюдают на поздних этапах вспышки. Численность заболевших значительно варьирует при разных вспышках заболевания, но чаще всего она составляет 10—20% от общей популяции. Во время пандемии 1957 г. было установлено, что клинические признаки гриппа наблюдали более чем у 50% городского населения, а еще у 25% или более имело место субклиническое течение гриппа А. Среди организованного населения и в полузакрытых учреж­дениях, где находится большое количество восприимчивых лиц, заболеваемость была еще выше.

Как в северном, так и в южном полушарии эпидемии гриппа возникают практически исключительно в зимние месяцы. Обнаружить вирус гриппа во время, нехарактерное для вспышек заболевания, практически невозможно, хотя редкие серологические подъемы в другие сезоны года иногда отмечались. Где и как вирус гриппа А персистирует в периоды между вспышками, неизвестно.

Возможно следующее объяснение: вирусы гриппа А сохраняются в человеческой популяции в масштабах всего мира вследствие передачи от человека к человеку. А в больших популяционных группах вирус может сохраняться в небольшом количестве, необходимом только для распространения между эпидемиями. В качестве альтернативного объяснения высказывается гипотеза о том, что че­ловеческие штаммы могут длительное время находиться в животных резервуарах. Однако доказательств, подтверждавших бы оба этих объяснения, пока нет. В со­временную эпоху средства быстрого передвижения могут играть определенную роль в передаче вируса между различными географическими областями.

Факторы, лежащие в основе начала и окончания вспышек заболевания, также не совсем ясны. Основным фактором, детерминирующим распространен­ность и тяжесть вспышки, является уровень иммунитета у населения с риском развития заболевания. Если появляется новый с антигенной точки зрения вирус гриппа, к которому антитела отсутствуют, или напряженность иммунитета в по­пуляции очень мала, то возникает массивная вспышка. Если же антител к дан­ному вирусу нет ни в одной популяции, то эпидемия заболевания распространяет­ся по всему земному шару, приводя к пандемии. Такие волны пандемии могут длиться в течение нескольких лет, до тех пор, пока иммунитет не достигнет вы­сокого уровня. В годы после пандемии гриппа антигенная изменчивость вирусов гриппа приводит к вспышкам различного масштаба у населения, имеющего вы­сокий уровень иммунитета к пандемическому штамму, циркулировавшему ранее. Такая ситуация сохраняется до тех пор, пока не появится другой, новый с точки зрения антигенной структуры пандемический штамм. С другой стороны, вспышки заболевания могут так же неожиданно оканчиваться, несмотря на на­личие в популяции большого числа восприимчивых лиц. Иногда появление су­щественно отличного от предыдущих антигенного варианта вируса приводит лишь к локальным вспышкам. Вспышку «свиного гриппа» в 1976 г. в США можно рассматривать как пример вышесказанного, несмотря на то, что она может слу­жить лишь отражением попадания вируса гриппа свиней в скученную популя­цию людей без дальнейшего распространения за ее пределы. Было высказано так­же предположение о том, что некоторые вирусы, такие как недавно циркулировав­ший штамм A/H1N1, могут быть по своей природе менее вирулентны и вызы­вать менее тяжелое заболевание даже у лиц, не имеющих иммунной защиты. Это свидетельствует о том, что в эпидемиологии гриппа большую роль, кроме исходного уровня иммунитета в популяции, играют и другие, не установленные пока факторы.

Вирус гриппа В вызывает менее масштабные и тяжело протекающие вспыш­ки заболевания, чем вызванные вирусом гриппа А. Гемагглютинин и нейраминидаза вируса гриппа В реже и в меньшей степени, чем вируса гриппа А, под­вергаются изменениям. Этим частично можно объяснять меньшую распростра­ненность гриппа В. Вспышки гриппа В чаще наблюдаются в школах и военных лагерях. Отмечают также отдельные вспышки и среди лиц пожилого возраста. Наиболее серьезным осложнением инфекции, вызванной вирусом гриппа В, яв­ляется синдром Рейе (см. ниже). Вирус гриппа С редко вызывает заболевание у человека, несмотря на то, что встречается повсеместно.

Заболеваемость и смертность при вспышках гриппа продолжают оставаться значительными. Смертность выше среди лиц, страдающих каким-либо соматиче­ским нарушением (группа с высокой степенью риска развития осложнений). Во время последних вспышек гриппа сверхнормативная госпитализация лиц из этой группы достигла 800 на 100000. К группе с высокой степенью риска относят прежде всего лиц, страдающих хроническими заболеваниями сердца и легких, а также больных пожилого возраста, в частности старше 65 лет. Высокая смерт­ность была отмечена также среди лиц с хроническими нарушениями обмена веществ, болезнями почек, иммуносупрессией, однако она меньше, чем среди лиц, страдающих хроническими сердечно-легочными заболеваниями.

Грипп вызывает также высокую заболеваемость среди населения в целом. Было установлено, что прямые и непрямые экономические затраты, сопровож­дающие каждую из трех вспышек гриппа, развившихся в 60-е годы, варьировали от 1,5 до 3,5 млрд долларов. Сегодня эти затраты будут значительно больше.

Патогенез. Сначала вирус гриппа попадает в дыхательные пути инфициро­ванного человека, а затем внедряется в эпителиальные клетки. Распространение вируса происходит воздушно-капельным путем во время кашля и чиханья, хотя возможно заражение и при рукопожатии, других личных контактах, через раз­личные предметы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что рас­пространение инфекции в мелкокапельном аэрозоле (состоящем из частиц диа­метром менее 10 мкм), более эффективно, чем в аэрозоле с более крупными кап­лями. Первоначально вирус поражает клетки реснитчатого цилиндрического эпителия, но затем внедряется и в другие клетки дыхательных путей, включая альвеолярные клетки, мукоциты и макрофаги. Репликация вируса длится в инфи­цированных клетках 4—6 ч, затем активный вирус покидает клетку и проникает в близлежащую. В результате за несколько часов патологический процесс из небольших очагов распространяется по значительной клеточной поверхности дыхательных путей. При экспериментально вызванной инфекции инкубационный период варьировал от 18 до 72 ч. С помощью гистопатологических методов в ин­фицированных клетках выявляли грануляцию, вакуолизацию, набухание и обра­зование пикнотических ядер, а затем некроз и десквамацию клеток. В некото­рых участках цилиндрический эпителий замещался плоскими и метапластическими эпителиальными клетками. Тяжесть заболевания коррелировала с коли­чеством вируса, находящегося в слизистом секрете. Это позволяет предположить, что выраженность репликации вируса может быть важным механизмом пато­генеза патологического процесса. Несмотря на наличие таких общих признаков заболевания, как лихорадка, головная боль и миалгия, вирус гриппа редко обнаруживается в экстрапульмональных областях, включая кровоток. В связи с этим патогенез системных симптомов гриппа остается неизвестным.

Реакция организма на гриппозную инфекцию представляет собой сложное переплетение защитных механизмов, в том числе образование сывороточных и секреторных антител, клеточный иммунный ответ, активацию интерферона и др. Изменения уровней антител сыворотки могут быть выявлены с помощью разно­образных методов уже на 2-й неделе после первичного внедрения вируса гриппа. Эти антитела можно определить методами подавления гемагглютинации (ПГА), фиксации комплемента (ФК), нейтрализации, твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) и определения антинейраминидазных антител. Антитела против гемагглютининов представляют собой, видимо, наиболее важный фактор иммунитета. Было показано, что при титре антител в реакции ПГА не менее 1:40 инфекция не развивается. Секреторные антитела, вырабатываемые в дыхатель­ных путях, относятся преимущественно к классу IgA и также играют важную роль в защите организма от инфекции. Было показано, что при нейтрализующем титре секреторных антител 1:4 или выше инфекция не развивается. Уже в ранние сроки после начала инфекционного процесса проявляются реакции клеточного иммуни­тета, как антигеноспецифические, так и антигенонеспецифические. Выраженность их зависит от исходного уровня собственного иммунитета хозяина. Эти реакции включают повышение пролиферативной и цитотоксической активности Т-клеток и активности клеток — естественных киллеров. Сразу после того, как вирус по­падает в дыхательные пути, в организме начинается образование интерферонов, а повышение их титров совпадает с уменьшением выделения вирусов во внеш­нюю среду.

Факторы макроорганизма, ответственные за прекращение выделения вируса во внешнюю среду и за разрешение инфекционного процесса, специально не изу­чали. Выделение вируса во внешнюю среду обычно прекращается в течение 2—5 дней после появления первых признаков заболевания. В это время изменение уровней сывороточных и секреторных антител часто не поддается обнаружению с помощью обычных методов, хотя даже на ранних этапах подъем уровней анти­тел можно обнаружить высокочувствительными методами, в частности у лиц с имеющимся иммунитетом в результате ранее перенесенной инфекции. Было вы­сказано предположение, что в разрешении инфекционного процесса важную роль играют интерферон, реакции клеточного иммунитета или неспецифические вос­палительные реакции.

Клинические проявления. Наиболее общими признаками гриппозной инфек­ции можно считать головную боль, лихорадочное состояние, озноб, миалгию и не­домогание, вслед за которыми развивается респираторное заболевание, сопровож­дающееся кашлем и болью в горле. Во многих случаях начало заболевания на­столько внезапно, что пациенты могут вспомнить точное время, когда они заболели. Типичный случай спонтанно возникшего гриппа приведен на рис. 130 1. Однако спектр клинических проявлений очень широк. Клиническая картина мо­жет варьировать от легкого респираторного заболевания, протекающего без подъема температуры, сходного с обычной простудой, до состояния, характери­зующегося тяжелой прострацией и относительно скудными симптомами пораже­ния дыхательных путей. В большинстве случаев, с которыми сталкивается врач, наблюдается повышение температуры тела в пределах 38—41°С. Температура поднимается быстро в течение первых суток заболевания, а затем наступает пе­риод постепенного снижения ее в течение 2-- 3 дней, хотя иногда лихорадочное состояние может длиться в течение недели. Пациенты жалуются на познабливание, но настоящий озноб развивается редко. Более всего пациента беспокоит головная боль. генерализованная или во фронтальной области. Боли могут также возникать в любой группе мышц тела, но чаще всего в мышцах нижних конеч­ностей и поясничной области. Также появляются боли в суставах.

Рис. 130-1. Клиническая характеристика гриппа А у в целом здорового 28-летнего мужчины (из R. Dolin, Amer. Fam. Phys., 1976, 14, 74).

По мере стихания системных симптомов на первый план выходят жалобы со стороны дыхательных путей. Многие пациенты жалуются на боль в горле или упорный кашель, которые могут длиться в течение недели и более и часто сопро­вождаться дискомфортом в загрудинной области. Появляются также боль при движениях глазных яблок, фотофобия и чувство жжения в глазах.

При неосложненном гриппе физикальные признаки минимальны На ранних этапах заболевания у пациентов наблюдают покраснение лица, кожа горячая и сухая, хотя одновременно могут отмечаться обильное потоотделение и мраморность конечностей, в частности у больных пожилого возраста. Несмотря на боль в горле, обследование глотки может быть на удивление непримечательным— легкая гиперемия слизистых оболочек и выделения из носовых ходов. У больных молодого возраста наблюдается умеренное увеличение шейных лимфатических узлов. При неосложненной инфекции исследование грудной клетки чаще всего не дает каких-либо результатов, хотя иногда появляются свистящее дыхание, явления стридора и рассеянные хрипы. Явная одышка, гиперпноэ, цианоз, диф­фузные хрипы и признаки слипчивого процесса в легких должны насторожить врача и заставить подумать о развитии легочных осложнений. Но даже у боль­ных с внешне неосложненным течением гриппа встречаются разнообразные слабовыраженные нарушения вентиляции легких и может быть повышен градиент альвеолярно-капиллярной диффузии. Это свидетельствует о том, что субклинически протекающее нарушение функции легких может встречаться чаще, чем принято думать.

При неосложненном течение гриппа острое заболевание обычно разрешается через 2—5 дней и большинство пациентов в основном выздоравливают к концу 1-й недели. Однако у некоторых пациентов, в частности у лиц пожилого возраста, симптомы слабости или вялости (постинфекционная астения) могут сохраняться в течение нескольких недель, причиняя серьезное беспокойство тем, кто хотел бы быстро вернуться к прежней активности. Патогенетическая основа этого неизвестна, хотя нарушения функции легких могут сохраняться в течение не­скольких недель после неосложненного гриппа.

Осложнения гриппа. Наиболее распространенное осложнение гриппа — это пневмония. Пневмония может иметь первичную гриппозную вирусную, вторич­ную бактериальную или смешанную вирусную и бактериальную этиологию. Первичная гриппозная вирусная пневмония встречается относительно редко, но протекает тяжелее других легочных осложнений. Она начинается как острый грипп, симптомы которого не утихают, а, напротив, неумолимо прогрессируют, сопровождаясь стойкой лихорадкой, одышкой и цианозом. Мокроты мало, но она может содержать кровь. На ранних стадиях заболевания физикальные симптомы немногочисленны. В более далеко зашедших случаях появляются диф­фузные хрипы; на рентгенограмме легких — признаки диффузной интерстициаль­ной инфильтрации и/или острого респираторного дистресс-синдрома. В этих слу­чаях отмечается заметная артериальная гипоксия. При исследовании секрета дыхательных путей или паренхимы легкого, особенно на ранних стадиях заболе­вания, выявляют высокий титр свободного вируса. Гистопатологическими ис­следованиями легких погибших от первичной вирусной пневмонии больных установлена выраженная воспалительная реакция в альвеолярных перегородках, их отек и инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, случайными плазматиче­скими клетками и нейтрофилами в различном количестве. Также отмечают на­личие фибриновых тромбов в альвеолярных капиллярах, участки некроза и кровоизлияний. Кроме того, можно обнаружить эозинофильные гиалиновые мем­браны, выстилающие альвеолы и альвеолярные протоки. Наиболее предраспо­ложены к развитию первичной гриппозной вирусной пневмонии лица, страдаю­щие заболеваниями сердца, в частности стенозом левого атриовентрикулярного отверстия. Однако пневмония может развиться и у исходно здоровых молодых людей, а также у больных пожилого возраста с хроническими расстройствами функции легких. При некоторых эпидемиях гриппа (а именно в 1918 и 1957 гг.) риск развития первичной гриппозной пневмонии был повышен у женщин в период беременности.

Вторичная бактериальная пневмония представляет собой осложнение, при котором бактериальная инфекция развивается после кажущегося выздоровления больного. При этом через 2—3 дня после затухания признаков острого гриппа состояние больного улучшается, а затем вновь появляется лихорадка, сопровож­даемая клиническими симптомами бактериальной пневмонии — кашлем, образо­ванием гнойной мокроты, физикальными и рентгенологическими признаками слипчивого процесса в легких. Наиболее часто причиной бактериальной пневмо­нии служат Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus или Haemophilus influenzae, т. е. микроорганизмы, способные заселять носоглотку и вызывать ин­фекционный процесс при ослаблении защитных механизмов системы бронхов и легких. Этиологию заболевания определяют при микробиологическом исследова­нии и окраске по Граму правильно приготовленного препарата мокроты. Вторич­ная бактериальная пневмония чаще всего возникает у пациентов высокого риска: с хроническими заболеваниями легких и сердца и у лиц пожилого возраста.

Вторичные бактериальные пневмонии хорошо поддаются воздействию антибио­тиков, особенно если лечение начато своевременно.

Однако наиболее часто из всех пневмонических осложнений, возникающих во время вспышки гриппа, встречается смешанная вирусная и бактериальная пневмония, характеризующаяся чертами как первичной, так и вторичной пневмо­ний, описанных выше. При этом острое заболевание постепенно прогрессирует, но может произойти и временное улучшение состояния больного, вслед за кото­рым вновь происходит его ухудшение, и затем клиническое проявление бакте­риальной пневмонии. При микробиологическом исследовании мокроты обнаружи­ваются как вирус гриппа А, так и один из вышеперечисленных бактериальных патогенных микроорганизмов. При физикальном обследовании и рентгенографии грудной клетки выявляются очаги инфильтратов или области слипчивого про­цесса в легких. В случае смешанной вирусной и бактериальной пневмонии в це­лом реже, чем при первичной пневмонии, встречаются обширные участки пора­жения легких. При этом бактериальные пневмонии могут хорошо поддаваться воздействию соответствующих антибиотиков. Смешанные вирусные и бактериаль­ные пневмонии возникают прежде всего у лиц с хроническими сердечно-сосуди­стыми и легочными заболеваниями.

Кроме легочных осложнений гриппа может развиться целый ряд внелегочных осложнений. Серьезным осложнением гриппа В, и в меньшей степени гриппа А, а также ветряной оспы и опоясывающего герпеса является синдром Рейе. Он возникает, как правило, у детей в возрасте от 2 до 16 лет через несколько дней после обычного, ничем не примечательного течения вирусного заболевания. Синдром Рейе характеризуется появлением тошноты и рвоты в течение 1—2 дней, после чего развиваются изменения со стороны центральной нервной системы — нарушения ментального статуса, варьирующие от сонливости до комы, а иногда делирии и судороги. Отмечается гепатомегалия с одновременным повышением уровней СГОТ, СГПТ и ЛДГ. Уровни билирубина повышаются незначительно, поэтому желтуха не выражена, но практически у всех пациентов в крови увеличено содержание аммиака. Может развиться гипогликемия, особенно после ветря­ной оспы, опоясывающего герпеса или вирусного желудочно-кишечного заболе­вания. Температура тела у детей обычно не повышается, и даже несмотря на то, что при люмбальной пункции обнаруживают повышение давления, изменений со стороны спинномозговой жидкости нет. Все это указывает на наличие у боль­ного скорее энцефалопатии, чем менингоэнцефалита. Смертность при этом заболевании связана со степенью нарушения сознания при госпитализации и за последние годы снизилась с более чем 40% при первом описании синдрома до 10%, что свидетельствует о совершенствовании методов ранней диагностики и лечения отека мозга и гипогликемии. При гистопатологическом исследовании обнаруживают незначительные воспалительные изменения в печени или центральной нервной системе. Данные биопсии печени указывают на диф­фузную жировую инфильтрацию гепатоцитов и отек и плеоморфизм митохондрий. Единственным изменением центральной нервной системы является отек моз­га и аноксическое поражение нейронов. Патогенез синдрома Рейе неизвестен, но обнаружить вирус в пораженной печени или мозге практически никогда не удается. В эпидемиологических исследованиях была выявлена связь между приемом ацетилсалициловой кислоты во время вирусного заболевания и после­дующим развитием синдрома Рейе.

Имеются сообщения об отдельных случаях миозита, рабдомиолиза и миоглобинурии, осложнивших течение гриппозной инфекции. Несмотря на то что миалгии очень распространены при гриппе, настоящий миозит встречается редко. У больных с острым миозитом чрезвычайно высока чувствительность поражен­ных мышц, чаще всего мышц нижних конечностей. Они испытывают невыносимую боль даже при таком легком прикосновении, как прикосновение постельного белья. В наиболее тяжелых случаях наблюдаются отек и дряблость мышц. Уровни креатинфосфокиназы и альдолазы сыворотки повышены, а в некоторых случаях миоглобинурия приводит к развитию почечной недостаточности. Пато­генез гриппозного миозита также неизвестен, хотя сообщалось о наличии в по­раженных мышцах вируса гриппа.

Во время пандемии гриппа 1918—1919 гг. встречались случаи развития миокардита и перикардита. Эти данные основываются главным образом на ре­зультатах гистопатологических исследований. Однако впоследствии сообщения о подобных осложнениях встречались нерегулярно. У лиц, страдающих заболева­ниями сердца, во время остро протекающего гриппа наблюдали изменения ЭКГ, которые чаще относили на счет усугубления основного заболевания, а не на счет гриппозного поражения миокарда.

Возможные поражения центральной нервной системы характеризуются энце­фалитом, поперечным миелитом и синдромом Гийена—Барре. Этиологическая связь вируса гриппа с указанными расстройствами не установлена.

Кроме осложнений, затрагивающих специфические системы органов, опи­санных выше, каждая вспышка гриппа выбирает определенные группы лиц вы­сокого риска (лица пожилого возраста, страдающие хроническими заболевания­ми), у которых развитие инфекционного процесса сопровождается прогрессив­ным ухудшением функции сердечно-сосудистой системы, легких и почек, приводя в ряде случаев к необратимым изменениям и смерти. Эти летальные исходы включаются в общий счет избыточной смертности, сопровождающей вспышки гриппа А.

Лабораторные исследования. В острый период заболевания лабораторная диагностика основана на выделении вируса из материала мазка из глотки, смывов из носоглотки или из мокроты. Вирус обычно обнаруживают в культуре тканей или, реже, в амниотической полости куриных эмбрионов в течение 48—72 ч после инокуляции. Используя методы иммунофлюоресценции, вирусные антигены мож­но обнаружить несколько ранее в культуре тканей или непосредственно в слущенных клетках носоглотки, полученных при смывах. Тип вируса гриппа (А или В) определяют с помощью методов иммунофлюоресценции или подавления гемагглютинации. Подтип гемагглютининов вируса гриппа A (H1, H2 или Н3) можно установить также, используя методы подавления гемагглютинации с подтипоспецифическими антисыворотками. Серологические методы диагностики тре­буют сравнения титров антител в сыворотке, полученной в острую фазу заболева­ния и через 10—14 дней после его начала. Однако чаще значение серологиче­ских методов ограничивается ретроспективными исследованиями. Диагностиче­ским критерием острой инфекции является 4-кратное или более повышение титра антител, установленное методом подавления гемагглютинации, фиксации компле­мента, или достоверное их повышение при использовании твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Тесты фиксации комплемента в целом менее чувствительны, чем другие серологические методы. Однако, поскольку они поз­воляют обнаружить типоспецифические антигены, их можно рассматривать как наиболее информативные при отсутствии подтипоспецифических реагентов.

Остальные лабораторные тесты в целом менее информативны при постановке специфического диагноза гриппозной инфекции. Число лейкоцитов существенно меняется на протяжении заболевания: на ранних стадиях оно обычно ниже нормальных значений, а затем возвращается к норме или слегка повышается. В тяжелых случаях вирусной и бактериальной инфекции развивается выра­женная лейкопения, в то время как лейкоцитоз более 15•10⁹/л заставляет за­подозрить вторичную бактериальную инфекцию.

Дифференциальная диагностика. Дифференцировать грипп от острых респи­раторных заболеваний, вызванных различными респираторными вирусами или Mycoplasma pneumoniae, на основании одних лишь клинических данных, полу­ченных у каждого отдельного больного, достаточно трудно. Тяжелый стрептокок­ковый фарингит или начало бактериальной пневмонии могут имитировать острый грипп, хотя для бактериальных пневмоний, как правило, нехарактерен самоогра­ничивающийся цикл. Важным диагностическим признаком бактериальной пневмо­нии служит наличие гнойной мокроты, в которой после окрашивания по Граму об­наруживают патогенные ба