Цефалоспорины
От пенициллинов цефалоспорины отличаются дигидротиазиновым кольцом вместо пятичленного тиазолидинового, входящего в состав четырехчленного -лактамового кольца. В силу своей структурной конфигурации цефалоспорины сравнительно легко поддаются химическим модификациям, что позволяет получать соединения с различными микробиологическими и фармакологическими свойствами. Для лучшего понимания противобактериадьной активности цефалоспоринов полезно подразделить их на так называемые генерации. В разных группах они могут значительно различаться по микробиологической активности и фармакологическим свойствам; Подобно пенициллинам, цефалоспорины подавляют синтез клеточной стенки микроорганизмов и оказывают бактерицидное действие. Первая генерация цефалоспоринов включает в себя соединения, которые можно вводить только парентерально, а другие — только внутрь. К вводимым парентерально относятся цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефазолин и цефрадин, к препаратам, принимаемым внутрь, — цефалексин, цефрадин, цефадроксил и цефаклор.
Цефалоспорины первого поколения. Эти антибиотики подавляют рост стрептококков групп А, В, С и D, а также большинство штаммов зеленящего стрептококка. Они проявляют активность в отношении пневмококков, золотистого и эпидермального стафилококков. Из энтеробактерий цефалоспорины подавляют рост кишечной палочки, Р. mirabilis, Klebsiella spp. Ни один из препаратов первой генерации не тормозит рост Serratia, энтеробактерий, индолположительного протея, синегнойной палочки или В. fragilis. Несмотря на то что некоторые препараты этой группы подавляют рост Н. influenzae, терапевтически эффективным в отношении гемоглобинофильных бактерий можно считать только цефаклор. Ни один из этих препаратов непригоден при инфекциях, вызванных нейссериями, хотя in vitro они проявляют некоторую ингибирующую активность.
В некоторых больницах у 20—30% больных кишечная палочка и клебсиеллы устойчивы к цефалоспоринам первой генерации. Тем не менее один из них (цефазолин) продолжает широко использоваться и остается эффективным. Период его полуразрушения составляет примерно 2 ч, его можно вводить внутримышечно либо внутривенно. Он аккумулируется в организме, если снижена функция почек; в этом случае необходимо корригировать дозы. В норме цефазолин используют в дозах 0,5—1 г каждые 6—8 ч. Доказано, что он эффективен при респираторных, кожных и урологических инфекциях, а также эндокардите, вызванном зеленящим стрептококком у больных с аллергией к пенициллину. Он также используется при остеомиелитах стафилококковой этиологии. Цефазолин применяют как профилактическое средство при ортопедических операциях, протезировании сердечных клапанов и при операциях на верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Период полуразрушения цефалотина и цефапирина очень короток: всего 4 ч; в организме они превращаются в менее активные дезацетилпроизводные. Их следует вводить каждые 4 ч, поэтому в настоящее время они используются значительно реже.
Как цефалексин, так и цефрадин легко адсорбируется после приема внутрь: пик концентрации в крови после приема 0,5 г составляет 15—20 мкг/мл. Несмотря на их меньшую по сравнению с парентерально вводимыми цефалоспоринами первой генерации активность в отношении золотистого стафилококка, создаваемые ими концентрации в сыворотке и тканях достаточны для лечения больных со стафилококковыми инфекциями при аллергии к пенициллину. Период полуразрушения того и другого препарата составляет примерно 1 ч, поэтому их вводят 3—4 раза в день. Они полностью выводятся с мочой, создавая в ней высокие концентрации, подавляющие рост основных патогенных микроорганизмов в мочевыводящих путях.
Цефадроксил представляет собой парагидроксипроизводное цефалексина с более длительным периодом полуразрушения, что позволяет применять его дважды в день. Иными словами, его противобактериальная активность идентична активности цефалексина.
Цефаклор применяется прежде всего при респираторных инфекциях у детей, вызванных Н. influenzae или другими чувствительными к антибиотикам микроорганизмами. Он слабо устойчив к р-лактамазе, однако его концентрации в жидких средах уха достаточны для подавления продуцирующих -лактамазу палочек инфлюэнцы. Его не следует назначать при тяжелых формах инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими -лактамазу. Он неэффективен при инфекциях мочевых путей, обусловленных кишечной палочкой и клебсиеллами, продуцирующими -лактамазу.
Цефелоспорины второго поколения. Эти антибиотики, по всей вероятности, не следует выделять в особый класс, так как составляющие его препараты значительно различаются по противобактериальным и фармакологическим свойствам. Все они применяются для парентерального введения (внутримышечно либо внутривенно); внутривенно их вводят значительно чаще. Цефамандол обладает высокой активностью в отношении стрептококков и стафилококков, за исключением энтерококков. Он также более активен, чем цефалоспорины первого поколения, в отношении кишечной палочки и клебсиелл и обладает повышенной активностью в отношении палочек инфлюэнцы. Он разрушается -лактамазами некоторых грамотрицательных бактерий и неактивен в отношений бактероидов и псевдомбноса. Несмотря на то что в экспериментах in vitro рост некоторых энтеробактерий и цитробактерий подавляется цефамандолом, в клинике его при менять нерационально из-за быстрого развития устойчивости к нему этих микроорганизмов. Период нолуразрушения цефамандола относительно короткий — примерно 0,7 ч, поэтому его приходится вводить через 4—б ч в дозе 1—2 г. После его введения в спинномозговой жидкости не создается концентрации, достаточной для лечения больных с подозрением на менингит.
Цефуроксим устойчив к действию -лактамазы и подавляет рост большинства штаммов стафилококков и стрептококков, Н. influenzae, продуцирующих пенициллиназу гонококков и -лактамазу энтеробактерий. Он неактивен в отношении энтерококков, бактероидов и синегнойной палочки. Период полуразрушения цефуроксима составляет примерно 1 /2 ч, что позволяет вводить его с интервалами 8 ч. Он проникает в спинномозговую жидкость в концентрациях, достаточных для лечения больного с менингитом, вызванным Н. influenzae, пневмо-и менингококком. Однако при менингитах, обусловленных кишечной палочкой или клебсиеллами, эти концентрации недостаточны. Цефуроксим применяется при респираторных инфекциях, инфекции желчных и мочевых путей, мягких тканей, при остеомиелите. Его можно применять и при менингите у детей и лиц молодого возраста.
Цефоницид по структуре относится к цефамандолу. Однако замещение различных химических структур в положении 3 дигидротиазинового кольца привело к созданию соединения с длительным периодом полуразрушения — примерно 4—5 ч. По активности цефоницид аналогичен цефамандолу и цефуроксиму, за исключением золотистого стафилококка, что клинически может не иметь особого значения. Цефоницид вводят однократно в сутки внутримышечно либо внутривенно при респираторных, кожных или мочевых инфекциях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами. Его не следует использовать при менингитах.
Цефоранид по структуре и противобактериальной активности аналогичен цефамандолу, но несколько менее активен в отношении Н. influenzae. Более высокие концентрации препарата в сыворотке достигаются при внутримышечном введении, так как он легко связывается с протеинами. Его период полуразрушения составляет примерно 3,5 ч, его вводят однократно или дважды в сутки при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами.
Цефотиам проявляет активность в отношении стрептококков, стафилококков и большинства энтеробактерий. Он неустойчив к действию -лактамазы и высокоактивен в связи с выраженным сродством к пенициллиносвязанным протеинам. Период его полуразрушения составляет всего примерно 30 мин, что типично для многих цефалоспоринов первого поколения. Следовательно, его следует вводить больному через каждые 4 ч.
Цефокситин содержит в своем составе метоксигруппу, фиксированную к -лактамовому кольцу. Это обеспечивает высокую резистентность к -лактамазе, но снижает активность в отношении грамположительных микроорганизмов, например стафилококков. Цефокситин в концентрации 4—6 мкг/мл подавляет рост большинства стафилококков и пневмококков. Он не действует на энтерококки, подавляет рост кишечной палочки и клебсиелл, устойчивых к цефалоспоринам первого поколения и другим цефалоспоринам второго поколения. Антибиотик не действует на энтеро- и цитробактерии, не подавляет рост псевдомонаса. Цефокситин высокоактивен в отношении В. fragilis, подавляя рост большинства его выделенных штаммов в концентрации 16—32 мкг/мл, которая легко достигается в организме человека. Его период полуразрушения составляет примерно 48 мин. Он распространяется по всему организму, но не достигает адекватных концентраций в спинномозговой жидкости. При сниженной функции почек аккумулируется, а при почечной недостаточности следует корригировать его дозу. Цефокситин широко применяется при смешанных аэробных и анаэробных внутрибрюшных инфекциях и гинекологических заболеваниях. В некоторых лечебных центрах цефокситин в сочетании с доксициклином относится к препаратам выбора при воспалительных заболеваниях тазовых органов. С профилактической целью его вводят парентерально при операциях на толстом кишечнике, особенно у больных, которые не могут принимать препараты внутрь. Цефокситин может применяться при анаэробных заболеваниях плевры и легких, при которых он выступает в качестве альтернативы пенициллину или клиндамицину. Он эффективен также при гонорее, вызванной продуцирующими пенициллиназу нейссериями.
Цефалоспорины третьего поколения. Эти антибиотики можно объединить в несколько классов. Первый из них включает аминотиазолилиминометоксицефалоспорины, в состав которых входят цефотаксим, цефтизоксим, цефменоксим и цефтриаксон. Они проявляют высокую активность в отношении гемолитических стрептококков и пневмококков, подавляя их рост при концентрации менее 0,1 мкг/мл, и не действуют на энтерококки. Они высокоактивны в отношении Н. influenza, менинго- и гонококков, в том числе продуцирующих -лактамаэу. В связи с высоким сродством с пенициллиносвязывающими протеинами эти антибиотики подавляют рост большинства энтеробактерий в концентрации менее 4 мкг/мл, хотя некоторые штаммы энтеро- и цитробактерии устойчивы к нему. Эти четыре соединения не обладают выраженной активностью в отношении сине-гнойной палочки и Acinetobacter, они значительно менее активны, чем цефокситин, в отношении В. fragilis.
Период полуразрушения цефотаксима составляет примерно 1 ч. В организме он превращается в дезацетилпроизводное, период полуразрушения которого составляет 1 ч 36 мин. Несмотря на то что дезацетилпроизводное менее активно, чем исходный препарат (цефокситим), он проявляет большую по сравнению с другими цефалоспоринами второго поколения активность и взаимодействует как синергист с исходным соединением при некоторых инфекциях. В. спинномозговой жидкости концентрация цефотаксима составляет 1—30 мкг/мл в зависимости от выраженности воспалительного процесса и дозы препарата. Доказана его эффективность при менингите, вызванном стрептококками группы В, кишечной палочкой, Н. influenzae, менингококком, пневмококком, клебсиеллами, и некоторых инфекциях, обусловленных энтеробактериями и Serratia, хотя при последних нередки случаи неудачи. Чаще используемые антибиотики (пенициллин, ампициллин) следует вводить до тех пор, пока у больного не разовьется аллергия или пока возбудитель не приобретет лекарственную устойчивость. Несмотря на более короткий период полуразрушения цефотаксима, его высокая активность и присутствие активного метаболита обусловливают возможность его применения при большинстве инфекций с интервалом 8 ч, за исключением лихорадящих больных с нейтропенией.
Период полуразрушения цефтизоксима несколько больший (примерно 1 ч 36 мин). Он эффективен при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. При большинстве инфекций его можно применять каждые 8—12 ч с 6-часовыми интервалами. Этот режим не рекомендуется для лечения больных с менингитом.
Цефтриаксон отличается от упомянутых соединений тем, что период его полуразрушения у здоровых составляет 7 ч. В количестве 60% он выделяется почками, а остальная часть экскретируется с желчью. Несмотря на то что 95% цефтриаксона связывается с сывороточными белками, он достигает в сыворотке настолько высокого уровня, что находящийся в свободной форме препарат подавляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, за исключением энтерококков, синегнойной палочки и В. fragilis. Цефтриаксон проникает в спинномозговую жидкость и выводится из нее чрезвычайно медленно.-Уровни, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей менингита, сохраняются в течение 24 ч после однократного введения антибиотика. Он применяется при большинстве инфекций однократно и дважды в день. Двукратное введение показано при менингите, хотя в некоторых случаях бывает эффективно лечение при однократном введении в сутки. Обычно однократным в сутки внутримышечным введением цефтриаксона завершают в амбулаторных условиях курс лечения, начатый в больнице.
Моксалактам представляет собой оксацефалоспорин, в бициклической структуре которого сера замещена кислородом. По сравнению с такими препаратами, как цефотаксим и цефтизоксим, моксалактам проявляет более низкую противострептококковую и противостафилококковую активность. В то же время он высокоактивен в отношении Н. influenzae, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, гонококков и большинства продуцирующих р-лактамазу энтеробактерий. Моксалактам подавляет рост многих штаммов синегнойной палочки, хотя для этого необходимы относительно более высокие концентрации, чем при инфекциях, вызванных кишечной палочкой и клебсиеллами. Моксалактам не гидролизуется -лактамазами бактероидов и подавляет рост В. fragilis в концент при самых разнообразных тяжело протекающих инфекциях, в том числе при пневмониях, бактериемии, уросепсисе, остеомиелите, глубоких инфекциях кожи, обусловленных энтеробактериями и синегнойной палочкой. Он также чрезвычайно эффективен при лечении лихорадящих больных с нейтропенией при подозрении на инфекцию. В этом случае лечение проводится либо только цефтазидимом, либо его сочетанием с ванкомицином.
Цефсулодин — уникальный цефалоспорин, поскольку подавляет рост только синегнойной палочки. Он не связывается с пенициллинсвязывающимися белками большинства грамположительных бактерий или с энтеробактериями, из организма удаляется с мочой в результате клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Его период полуразрушения составляет примерно 1 ч, поэтому вводится внутривенно с интервалом 6 ч. Цефсулодином лечат больных с легочной инфекцией при кистозном фиброзе (муковисцидоз), остеомиелите, некротизирующем отите, бронхите и инфекциях мочевыводящих путей, обусловленных синегнойной палочкой.
Другие -лактамовые антибиотики. Синтезированы новые антибиотики из класса -лактамовых. Они различаются по противобактериальным и фармакологическим свойствам.
Дата добавления: 2015-03-17; просмотров: 1233;