ШИСТОСОМОЗЫ

Теодор Е. Нэш (Theodore E. Nash)

Введение. Человек заражается в основном тремя видами шистосом — Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium и Schistosoma japonicum и неко­торыми менее распространенными представителями рода Schistosoma. Взро­слые особи как S. mansoni, так и S. japonicum обитают в венулах ки­шечника, а основные проявления инвазии наблюдаются в печени. S. mansoni обнаруживаются в некоторых районах Южной Америки (Бразилия, Венесуэла, Суринам), на островах Карибского бассейна, в Африке и на Среднем Вос­токе. Случаи заражения S. japonicum отмечаются на Дальнем Востоке, боль­шей частью в Китае и на Филиппинах. Взрослые особи S. haematobium пара­зитируют в венулах мочевых путей и служат причиной поражения главным образом мочеточников и мочевого пузыря. Инвазия этих видов трематод имеет место в Африке и на Среднем Востоке. Меньшее значение имеет S. mekongi, недавно выявленная трематода, близкая к S. japonicum и обнаруживаемая на берегах Меконга в Индокитае, и S. intercalatum, распространенная в опреде­ленных зонах центра Западной Африки. По приблизительным данным, число инвазированных во всем мире может достигать 200 млн человек. Однако у большинства зараженных отмечаются лишь немногочисленные признаки (если они вообще есть), и только у незначительного меньшинства развивается выра­женная болезнь.

Жизненный цикл возбудителя. Все виды шистосом, поражающие людей, имеют сходный жизненный цикл, но наличие особенностей объясняет некоторые различия клинических и патологических проявлений инвазии. Наиболее важные различия заключаются в продолжительности времени до начала откладывания яиц (препатентный период); локализации взрослых особей, количестве яиц, про­дуцируемых каждой парой трематод, ответе хозяина на воздействие яиц и окончательной судьбе оставшихся яиц. Морфология различных стадий пара­зитов и виды промежуточных хозяев (моллюсков) также различны. Заражение людей происходит после попадания в их организм инфективной стадии пара­зитов, называемой церкариями — микроскопической формы шистосом, — обла дающими раздвоенным хвостом, используемым для плавания, и головной частью, являющейся зачатком будущего гельминта. С помощью секретируемых энзимов церкарии пенетрируют неповрежденную кожу, где трансформируются в шистосомулы или развивающиеся шистосомы. Через 2—3 дня шистосомулы мигри­руют в легкие, а затем, внутрисосудистым путем, в портальную вену, где зрелые самцы и самки шистосом спариваются и мигрируют до мезентериальных венул, мочевого пузыря или мочеточников (в зависимости от вида возбудителя) и начинают откладывать яйца. Время, необходимое различным видам трематод на миграцию и созревание, различно. S. mansoni и S. japonicum начинают откладывать яйца приблизительно через 4—5 нед после заражения, S. haematobium — через 2—3 мес. Размеры взрослых особей около 1—2 см, они мигри­руют в кровеносных сосудах, не вызывая воспалительной реакции. Взрослые особи не размножаются в организме человека, и иммуносупрессивная терапия не приводит к увеличению числа гельминтов. Выделенные яйца остаются в тканях в месте их откладывания или двигаются в обратном направлении, главным образом в печень, используя в качестве путей вены портальной сис­темы (например, в случае кишечного шистосомоза). S. haematobium откла­дывает яйца главным образом в мочевом пузыре и мочеточниках. Часть зре­лых яиц шистосом попадает в просвет кишечника, мочевого пузыря или моче­точников. После попадания яиц в воду из них вылупляются мирацидии — покрытые ресничками подвижные личинки, паразитирующие в мягких тканях промежуточного хозяина — моллюска. Через 1—2 мес в зависимости от вида трематоды мирацидии развивается в первичную, а затем во вторичную спороцисту, которая после дальнейшего развития начинает выделять церкариев в окружающую воду. Из каждого зараженного моллюска ежедневно могут выде­ляться тысячи церкариев. Таким образом, один мирацидии продуцирует множе­ство церкариев, и это увеличивает число инфективных паразитов и риск зара­жения. Инвазивность церкариев уменьшается со временем, и через 48 ч после выделения они теряют жизнеспособность, поэтому хранение воды в течение 48 ч перед употреблением предупреждает заражение. У шистосом в отличие от большинства других трематод имеются половые различия, однако это приобретает выраженную форму только у взрослых особей. Кладка яиц самкой возможна лишь в том случае, если в организме хозяина паразитируют трематоды обоих полов.

Патофизиологические изменения. Имеется ряд факторов, предопределяющих проявления болезни у хозяина — продолжительность и интенсивность инвазии, места откладывания яиц, генетические особенности организма хозяина, кон­курирующие инфекции и другие до сих пор неизвестные факторы.

У населения эндемичных районов болезнь протекает бессимптомно, что обусловлено целым рядом причин, включая возраст к началу заражения, способ заражен-ия и передачу материнского иммунитета. Однако у лиц, прибы­вающих в эндемичную зону, заражение шистосомами сопровождается острым лихорадочным состоянием (лихорадка Катаямы, или острый шистосомоз), явля­ющиеся проявлением иммунного ответа организма на присутствие гельминтов и яиц, и сопровождается эозинофилией, повышенным содержанием иммунных комплексов и реакцией на антигены шистосом, что было показано с помощью лимфоцитарного бластогенеза. Затем выраженность симптомов уменьшается, как это происходит в отношении бластогенного ответа на антигены, но не на нерод­ственные (несвязанные) антигены, такие как очищенное протеиновое производное туберкулина (ОПП). Острая экссудативная гранулематозная реакция на яйца шистосом также подавлена.

Основным фактором развития болезни служит интенсивность инвазии, определяемая количеством продуцируемых яиц. Именно воспалительная и фиброзная реакция на эти яйца и определяют уровни заболеваемости и смертности, связанные с шистосомозами. Эти факторы, ограничивающие выжи­ваемость гельминтов, ограничивают и развитие болезни. Неизвестно, существует ли протективный иммунитет при шистосомозе у человека, однако показано его наличие у экспериментальных животных. Наиболее чувствительны к воздействию иммунных механизмов организма хозяина шистосомулы в течение первых дней после инвазии. Для уничтожения шистосомул in vitro могут быть использованы антитела и/или эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги и компоненты системы комплемента. Однако зрелые формы устойчивы к воздействию иммунного от­вета. Кроме того, тегумент шистосомы покрыт слоем протеинов хозяина, благо­даря чему гельминт избегает распознавания хозяином. В надежде на разработку вакцины был выделен ряд подходящих антигенов шистосомул и взрослых осо­бей; введение мышиных моноклональных антител к некоторым из этих анти­генов снижало интенсивность инвазии по сравнению с дозой заражения на 50%, а иммунизация сходным антигеном обеспечивала сходный уровень защиты. Также имеются данные об успешной вакцинации антиидиотипами.

Яйца шистосом вызывают гранулематозную реакцию со стороны организма, наиболее выраженную в случае заражения S. mansoni. Организм хозяина приоб­ретает чувствительность к белкам яиц гельминта благодаря механизму, опосредованному Т-клетками. Однако в случае продолжения процесса инфекции гранулема уменьшалась в размере в результате восстановления деятельности Т-клеток-супрессоров, в то время как антитела не оказывали никакого воздей­ствия на размеры гранулемы. Как яйца гельминтов, так и гранулемы выде­ляют факторы, индуцирующие пролиферацию фибробластов in vitro. За первич­ным клеточным ответом, индуцированным гранулемами in vivo, следует фиброз; однако фиброз печени у человека включает в себя более чем простое слия­ние фиброзных гранулем. Спустя годы продолжающейся болезни у небольшой части тяжело инвазированных яиц развивается конечная стадия фиброзных из­менений; главным образом портальный фиброз (фиброз Симмерса), расширение вен пищевода и спленомегалия при заражении S. mansoni, S. japonicum и S. mekongi и фиброз мочеточников и мочевого пузыря в случае заражения S. haematobium. После развития портального фиброза яйца гельминтов через портальную систему коллатеральных вен проникают в легкие, что приводит к развитию легочного сердца. Иммунные комплексы, попадая в систему кровооб­ращения, служат причиной гломерулонефрита.

Оказалось, что генетические факторы хозяина оказывают некоторое влияние на развитие фиброза Симмерса, хотя и нет единого мнения о том, какие факторы наиболее важны. Рестрикционный анализ показал наличие генетических различий и у шистосомы одного и того же вида, однако влияние этого фактора на развитие болезни у человека не установлено.

Клинические синдромы. Острый шистосомоз. Острый шистосомоз, или лихорадка Катаямы, развивается вследствие заражения S. mansoni и S. ja­ponicum и крайне редко — S. haematobium. Острый шистосомоз редко диаг­ностируется среди населения эндемичных районов, а выявляется главным образом у лиц, посещавших зоны распространения данного гельминтоза. Непосредственно после заражения больные жалуются на интенсивный преходящий зуд. Спустя 2—6 нед и более появляются лихорадка, озноб, головная боль, крапивница или ангионевротический отек, слабость, сухой кашель, абдоминальная боль и диарея, уменьшается масса тела. Иногда выраженность симптомов уменьшается, но затем, в момент выделения яиц гельминта, увеличивается вновь. Подобные проявления могут длиться на протяжении еще 2—3 мес. Повторное заражение может протекать асимптоматично или сопровождаться минимальными нару­шениями. В таких случаях диагностика должна основываться на тщательном наблюдении за больным, результатах соответствующих лабораторных тестов и данных анамнеза. Острая шистосомная инвазия может сопровождаться нару­шением деятельности центральной нервной системы. Подозрение на острый шис­тосомоз основывается на клинических признаках и наличии эозинофилии, кото­рая иногда может превышать 50%. Как правило, выявляют лейкоцитоз, повы­шение содержания иммунных комплексов и уровня содержания IgM, IgG и IgE. Хотя и предполагают, что иммунные комплексы играют определенную роль в патофизиологии острого шистосомоза, гломерулонефриты и васкулиты не от­мечались. Специфическая диагностика может быть проведена даже до выделения яиц гельминтов путем выявления антител к взрослым особям кишечных тре­матод или после начала выделения яиц (через 5—6 нед после заражения) с помощью соответствующих серологических тестов и обнаружения яиц в фека­лиях больного или при ректальной биопсии. Клинически острый шистосомоз часто ошибочно диагностируют как брюшной тиф или какое-либо другое дли­тельно протекающее лихорадочное заболевание. Несмотря на то что лечение пере­носится этими больными хорошо, неясно укорачивает ли оно длительность болезни и уменьшает ли выраженность симптомов. Целесообразность применения кортикостероидов не доказана.

Фиброз печени. Наиболее значимыми осложнениями шистосомоза кишечника являются развитие перипортального фиброза, или фиброза Симмерса, и портальной гипертензии, наблюдающиеся при заражении S. mansoni, S. japonicum и S. mekongi, но лучше всего изученные в случае заражения S. mansoni и развивающиеся через 10—15 лет после длительно протекающей инвазии. Пе­чень, как правило, увеличена, уплотнена, узловатая, левая доля характерно выпя­чивается.

Замещение портальных вен фиброзной тканью приводит к предсинусоидальной блокаде портальной гипертензии, спленомегалии и варикозному расши­рению вен пищевода и желудка. Внутрипеченочное давление в пределах физио­логической нормы. В целом функция печени сохранена, однако у больных наблю­даются кровавая рвота и/или признаки спленомегалии. Асцит, печеночная кома, отек, паукообразные гемангиомы, гинекомастия и другие признаки поражения печени наблюдаются реже, чем у больных алкоголизмом и постнекротическим циррозом печени. Несмотря на повторяющиеся приступы кровавой рвоты, паци­енты могут чувствовать себя достаточно хорошо.

Диагностику перипортального фиброза осуществляют с помощью инцизионной биопсии печени; аспирационная биопсия неадекватна. Ценную информацию дает ультразвуковая эхография печени. Фиброзные тяжи проявляются как зоны повышенной плотности, окружающие портальную вену и ее притоки. Однако в целях определения чувствительности и специфичности этих методов необхо­димо дальнейшее изучение корреляции между патологическими изменениями и результатами ультразвукового исследования печени.

В ряде случаев в фекалиях больных с перипортальным фиброзом яйца шистосом не обнаруживаются, что можно объяснить предшествующим лечением и/или изгнанием взрослых гельминтов без последующей реинвазии. Так как заражение шистосомами — явление достаточно распространенное, один лишь факт обнаружения яиц гельминтов в фекалиях больного не позволяет подтвер­дить диагноз шистосомозного перипортального фиброза, так как возможны и другие болезни печени. Целесообразность шунтирования или спленэктомии не установлена. Смертность среди больных с портальным фиброзом тщательно не регистрировалась, но в одной из изучаемых групп через 3,5 лет она состав­ляла 8,2%.

Гломерулонефрит и легочная гипертензия. Эти осложне­ния встречаются почти исключительно у больных с портальным фиброзом и портальной гипертензией, возможно, как следствие воздействия на печень яиц гельминтов и циркулирующих антигенов или иммунных комплексов. Появление легочной гипертензии обусловлено облитерацией легочных артериол в результате гранулематозного воспаления, индуцированного проникновением и эмболизацией их яйцами шистосом. Это наиболее характерно для заражения S. mansoni и S. japonicum, но может также наблюдаться и при заражении S. haematobium. Связь гломерулонефрита и шистосомоза отмечается у человека и у экспери­ментально зараженных животных. Клинически это осложнение проявляется проте-инурией и/или почечной недостаточностью. В клубочках почек больных выявляли антитела к шистосомам и антигены гельминтов.

Другие осложнения. Очаговая плотность отложения яиц S. mansoni в толстом кишечнике (и реже S. haematobium и S. japonicum) обусловливает развитие экссудативной гранулематозной реакции, приводящей к формированию воспалительных полипов. Гистологически они состоят из массы яиц гельминтов, воспалительных клеток и фиброзных образований. Основным клиническим про­явлением служит кровавый понос, иногда связанный с энтеропатией, обуслов­ленной потерей белка, и анемией. Этот тип поражения кишечника впервые был выявлен в Египте и Судане. Однако симптомы поражения желудочно-кишечного тракта не доминировали у большинства пациентов с хронической инвазией по сравнению с контрольной группой населения. Кроме того, грану­лематозная масса может имитировать карциному кишечника. Поражение центральной нервной системы при заражении S. mansoni и S. haematobium в ос­новном затрагивает спинной мозг, в то время как головной мозг поражается более часто в случае заражения S. japonicum.

У больных, инвазированных тремя видами шистосом и впоследствии ин­фицированных сальмонеллами, развивается длительно протекающее заболевание, сопровождающееся перемежающейся лихорадкой. Для заражения S. haematobi­um характерно длительное выделение сальмонелл с мочой. Часто лечение только сальмонеллезной инфекции неэффективно и требуется также проведение специфической химиотерапии антигельминтными препаратами. Сальмонеллы мо­гут защищаться от воздействия иммунного ответа хозяина путем заселения кишечника шистосом или адгезий к поверхности тегумента гельминта.