Наследственные факоматозы

Факоматозы характеризуются сочетанным поражением нервной системы, кожных покровов и внутренних органов. Это название впервые предложил в 1923 году голландский офтальмолог J. van der Hoeve, описавший опухолевидные невоидные образования на сетчатке глаз при ту-берозном склерозе. Термин происходит от греческого слова "факон" - невус. Для многих факоматозов характерна варьирующая экспрессивность. Наряду с тяжелыми клиническими формами, отличающимися крайне неблагоприятным прогнозом, существуют стертые и олигосимптомные варианты. Наследуются факоматозы преимущественно по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, достигающей во многих случаях 75-90%. Факоматозы подразделяются на две большие группы: бластоматозы (нейрофиброматоз, туберозный склероз) и ангио-матозы (цереброретинальный ангиоматоз - синдром Гиппеля-Линдау, атаксия-телеангиэктазия, энцефалотригеминальный ангиоматоз и др.). Все факоматозы обусловлены мутациями в генах, относящихся к классу супрессоров опухолей.

Нейрофиброматоз I типа или болезнь Реклингхаузена-Уотсона -наиболее распространенная форма факоматоза с частотой среди населения 1:2500-3000. Клинически нейрофиброматоз I типа характеризуется тетрадой симптомов, описанных еще в 1930 F. J. Darier. (1) На коже туловища и конечностей больных наблюдаются разнокалиберные "кофейные" пятна, в динамике имеющих тенденцию к нарастанию по количеству и размеру. Кожные изменения могут также проявляться в виде участков депигментации, телеангиэктазий, гипертрихоза-рис.56. (2) Характерными клиническими проявлениями заболевания являются доброкачественные опухоли кожи и подкожной клетчатки - нейрофибромы, состоящие из смеси клеток Шванна и фибробластов. (3) Часто наблюдаются опухоли нервных стволов и окончаний, значительно варьирующие по форме, величине, количеству. (4) Для многих больных характерно отставание в физическом и умственном развитии различной степени выраженности.

Ген NF1 характеризуется необычайно высокой частотой возникновения мутаций. Более 50% пациентов имеют вновь возникшие мутации, причем в подавляющем проценте спорадических случаев (90%) мутации имеют отцовское происхождение. Наиболее вероятным механизмом этой мутационной нестабильности, выражающейся в форме геномного импринтинга, является нарушения процесса метилирования гена NF1. Белок, дефектный при нейрофиброматозе I типа получил название нейрофибромин. Он активно экспрессируется в эндотелии сосудов и в гладко-мышечных клетках. В 80% случаев мутации в гене NF1 приводят к преждевременному окончанию синтеза белка. Большая часть из них представлена протяженными внутригенными перестройками. Соматические мутации в гене NF1 идентифицированы в опухолевых клетках злокачественных меланом, нейробластом, анапластических астроцитом, спорадических карцином кишечника и других тканей.

Нейрофиброматоз II- типа встречается с частотой 1 на 33-40 тысяч новорожденных. Болезнь дебютирует, в среднем, в возрасте 21-22 лет. Выделяют центральную и спинальную формы заболевания. Клиническая картина определяется локализацией опухолей в веществе головного и спинного мозга. Опухоли мозга могут сопровождаться повышением внутричерепного давления, в результате которого появляется головная боль, рвота. Очаговая симптоматика зависит от места расположения опухоли и вовлечения в процесс черепно-мозговых нервов. Наиболее часто поражается слуховой нерв: невринома слухового нерва может быть одно- или двусторонней, причем в последнем случае может отмечаться грубая деформация продолговатого мозга. У больных с центральным нейрофиброматозом II типа, наряду с типичными двусторонними мультифокальными акустическими невриномами (опухолями восьмого краниального нерва, производными от клеток Шванна), могут развиваться менингиомы, билатеральные вестибулярные шваниомы, шваниомы дорзальных корешков спинного мозга и presenile lens opacities. Также как и при нейрофиброматозе I типа частыми являются изменения со стороны костной системы (задержка роста, сколиоз, кифоз, псевдоартроз, локальный гигантизм). У большинства пациентов с нейрофиброматозом II типа кофейные пятна и периферические нейрофибромы либо полностью отсутствуют, либо их число не превышает шести.

Наследование нейрофиброматоза II типа имеет те же особенности, что и при заболевании I типа, хотя и менее выраженные. Геномный им-принтинг выражается в более раннем дебюте и тяжелом течении заболевания при получении мутантного аллеля от матери, по сравнению с теми пациентами, которые унаследовали свою мутацию от отца. Потеря и/или аберрантное состояние локуса NF2 является важным элементом развития не связанных с нейрофиброматозом II спорадических швани-ом и менингиом, которые вместе составляют около 30% всех первичных опухолей мозга. Так что продукт гена NF2 также относится к супрессорам опухолей.

Туберозный склероз, описанный французским неврологом D.-M. Bourneville (1880) и английским дерматологом J. J. Pringle (1890), представляет собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Популяционная частота заболевания различна в разных возрастных группах - 1 на 30 000 среди взрослых и вдвое больше - 1 на 15 000 - среди детей в возрасте до 5 лет.

Туберозный склероз или эпилойя (эпилепсия плюс анойя - умственная отсталость) характеризуется триадой симптомов: а) кожными изменениями б) судорожными припадками; в) психическими расстройствами со значительным снижением интеллекта. Клинические проявления заболевания складываются в зависимости от преимущественного поражения головного мозга (в виде разрастания глии и появления атипичных муль-типолярных клеток в области бугорков), либо кожных покровов. Для последних характерно сочетание пигментированных пятен с участками депигментации в различных отделах туловища и конечностей. Специфичны изменения кожи, часто наблюдаемые в поясничной области в виде «шагреневой кожи». Возможно проявление фиброзного ангиоматоза в области крыльев носа и подбородка. Типичны ахромичные листовидные пятна, околоногтевые фибромы, аденоматозные разрастания сальных желез в виде «adenoma sebaceum» на спинке носа и в виде «бабочки» на щеках. У большинства больных уже в детском возрасте имеется та или иная степень снижения интеллекта, нарастающая в процессе жизни больного. Умственная отсталость встречается примерно у 70% больных и усугубляется вследствие деструкции мозга. Возможны изменения со стороны глаз в виде застойных сосков или атрофии зрительных нервов, эндокринные нарушения, пороки развития внутренних органов.

Первыми признаками заболевания у детей в возрасте 3-4-х месяцев могут явиться судорожные припадки тонического характера, затем они становятся полиморфными, плохо поддаются лечению. Иногда на глазном дне в области диска зрительного нерва обнаруживаются специфические разрастания, носящие название «тутовая ягода». Для младенческой формы заболевания характерны кардиальные и глазные гамартомы. Неврологические и психические нарушения являются результатом гамар-томных туберозных образований по ходу мозговых оболочек, извилин коры головного мозга. Чаще они появляются в области базальных ганглиев, стенок желудочков мозга, реже в области мозжечка, продолговатого мозга. Гамартомы представляют собой скопления атипичных ги гантских ганглиозных клеток, а в стенках желудочков содержат, кроме того, ангиоматозную ткань. Возможно вовлечение в опухолевый процесс других органов - почек, печени, сердца с последующей склонностью к малигнизации.

Туберозный склероз представляет собой генетически гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний со сходной клинической картиной. Примерно 40% семей с туберозным склерозом имеют I тип заболевания, обусловленный мутациями в гене TSC1, локализованном в области 9q32-34. В подавляющем большинстве оставшихся семей болезнь обусловлена мутациями в гене TSC2, расположенным в области 16р13.3. Это II тип туберозного склероза. Белки, кодируемые генами TSC1 и TSC2, были названы гамартином и туберином соответственно. Эти два белка взаимодействуют друг с другом с образованием туберин-гамартинового комплекса, участвующего в негативной регуляции инсу-линового сигнального пути. Гиперэкспрессия в системе in vitro каждого из генов TSC подавляет рост и пролиферацию клеток, а также изменяет их морфологию.

В гене TSC2 обнаружено несколько сотен различных мутаций, значительная часть которых составляют протяженные внутригенные деле-ции. Подавляющее большинство мутаций гене TSC1 приводит к образованию укороченных форм белка - это небольшие делеции, инсерции и нонсенс мутации. Для туберозного склероза характерна высокая частота возникновения новых мутаций, достигающая по разным оценкам 60-65%. В целом, мутации в генах TSC1 и TSC2 объясняют подавляющее большинство семейных и примерно половину спорадических вариантов туберозного склероза с превалирующим вкладом гена TSC2 во втором случае. Клиническая диагностика двух генетических форм заболевания, обусловленных мутациями в генах TSC1 и TSC2, практически невозможна, хотя очевидно, что умственная отсталость значительно чаще встречается у носителей мутаций в гене TSC2. Молекулярная диагностика туберозного склероза достаточно трудоемка из-за генетической гетерогенности заболевания, большого количества экзонов и разнообразия мутаций в каждом из двух генов.