Клетки иммунной системы.

Клональная теория клеток Burnet(clonal selection theory):

1. многообразие антигенов внешнего мира и внутренней среды каждого человека запрограммировано в его иммунной системе адекватными специфичностями BCR и TCR.

2. в процессе эмбриогенеза это реализуется образованием коммитированных клонов Т и В – лимфоцитов, каждый из которых может распознавать только один антиген. После встречи с этим антигеном этот клон пролиферирует и обеспечивает дальнейшее уничтожение этого антигена

3. в периоде эмбриогенеза клоны Т и В – лимфоцитов, коммитированные к собственным эндоантигенам, гибнут( клональная делеция) или инактивируются( клональная анергия). При этом часть антигенов( располагающихся в забарьерных органах – хрусталик, хрящ и т. д.) остается неизвестной иммунной системе.

4. первичный контакт антигена с коммитированным лимфоцитом приводит к развитию специфического иммунного ответа( этот процесс называется priming). В конце концов этот антиген элиминируется за счет эффекторных клеток. При этом формируются клетки памяти, которые обеспечивают быстрый эффект при повторном попадании данного антигена в организм.

Иммунопоэз( онтогенез лимфоцитов) состоит из двух стадий:

1. независимая от экзоантигенов. Приводит к образованию клонов. Этот период называют commitment.

2. антиген – зависимая(priming). Это первичная встреча клона со своим антигеном и последующие события.

Первая стадия в периоде эмбриогенеза протекает во всех органах иммунной системы, в постэмбриональном периоде только в главных органах иммунной системы. Вторая стадия – только в периферических органах иммунной системы.

Т – лимфопоэз начинается с пятой недели и протекает исключительно в тимусе.

Тимус.

Эпителиально – мезенхимальный орган, располагается в переднем средостении. Имеется три слоя(2 доли и капсула). Это называется «сладкий хлеб».

Слои:

· наружный кортикальный( субкапсулярный). Имеется много фолликулов Кларка – морфофункциональных единиц тимуса.

· Внутренний кортикальный. Содержит меньше фолликулов Кларка.

· Медулярный. Имеются тельца Гассаля.

Структура фолликула Кларка.

По периметру располагаются гигантские эпителиальные клетки – няньки. Внутри несколько макрофагов и дендритных клеток. Они выполняют роль профессоров. Остальное пространство нафаршировано лимфоцитами( их называют тимоцитами). Они как бы студенты иммунной системы.

Схема созревания Т – лимфоцитов.

В костном мозге лимфоидная стволовая клетка(CD10+).

Далее она попадает в тимус, где они становятся субклеточными двойными тимоцитами. Они экспрессируют CD2+, но CD10-. Еще не экспрессируют CD4, CD8.

Далее клетки попадают во внутренний кортикальный слой( внутренний кортикальный тимоцит). На этой стадии формируются клоны, TCR, начинают экспрессироваться CD3+, CD8+, CD4+.

Далее поступают в медуллярный слой( медуллярный лимфоцит). Идет разделение на две субпопуляции: Т – хелперы(CD4+, CD8-) и Т – киллеры(CD8+, CD4-).

Далее клетки выпускаются в кровоток, где уже циркулируют CD4+ и CD8+.

Общая характеристика Т – лимфопоэза:

1. экспрессия типичных маркеров Т – клеток( СD2, СD3)

2. экспрессия TCR и разделение на клоны( образуется около 50000000 Т - клонов)

3. разделение на субпопуляции(CD4+, CD8+).

4. положительная селекция 5% всех тимоцитов( выживают только лимфоциты, которые способны взаимодействовать с HLA).

5. отрицательная селекция 95% тимоцитов. Это апоптоз лимфоцитов, которые имеют TCR, направленные против аутоантигенов.

Фенотип Т – лимфоцитов:

· антиген – распознающий рецептор(TCR). По уникальности TCR все лимфоциты делятся на клоны.

Существует два типа TCR – αβTCR, γδTCR.

ΑβTCR – высокоаффинен

ΓδTCR – малоизучен( но возможно древний, малоспецифичный)

· ассоциированные с TCR молекулы. ЭтоСD3+. Помогают проведению сигнала с поверхности внутрь клетки.

СД3+ состоит из четырех двухцепочечных молекул(εδ, γε, ξξ, ξη)

· корецепторы. У Т – лимфоцита есть две молекулы корецепторов: СД4+ и СД8+. Эти молекулы взаимодействуют с HLA.

Лиганд для СД4+ - HLA2, для CD8+ - HLA1.

CD4+ - T – helpers

CD8+ - T – killers.

· Костимулирующие молекулы. Существует два вида: CD28 and CTLA – 4(CD152)

CD28 проводит позитивный сигнал на активацию Т – лимфоцитов( то есть активирующий), а CD152 – ингибирует.

· Адгезивные молекулы для физических контактов:

LFA1

ICAM1

ICAM2

ICAM3

· Рецепторы для цитокинов и хемокинов.

В – лимфопоэз.

Протекает в костном мозге с 10 недели эмбриогенеза( частично в печени плода).

В костном мозге находится стволовая клетка. Она имеет CD10+.

Далее она становится про – В – клеткой, экспрессирует CD19,22,24,72,79.

Далее пре – В – клетка. Начинает экспрессировать( вместе с предыдущими) CD20+.

Далее ранняя В – клетка. Появляются mIgM(as a part BCR).

Далее процесс проходит в крови. Промежуточная В – клетка. Экспрессирует CD21+ и непостоянный mIgD( part of BCR).

Далее она становится зрелой В – клеткой. Имеет полностью сформированный BCR, который состоит из mIgM and mIgD. Экспрессирует все вышеперечисленные маркеры.

Далее эта клетка может идти в priming, становиться плазматической клеткой и синтезируя антитела.

Характеристика В – лимфопоэза:

1. экспрессия типичных маркеров В – клеток(CD19 – 24, 72, 79)

2. экспрессия и BCR разделение на клоны

3. экспрессия корецепторов( распознает HLA2)/

корецептор – сложная молекула – CD21\19\81

4. положительная селекция В – лимфоцитов, способных распознавать HLA(20%)

5. отрицательная селекция и анергия(80%). Апоптоз тех клеток, которые имеют BCR против мембранных антигенов, и анергия тех В – клеток, которые имеют BCR против растворимых антигенов( например к альбумину).

Фенотип В – лимфоцитов:

· антиген – распознающий рецептор – BCR

состоит из mIgM and mIgD.

· Ассоциированные с BCR молекулы( нужны для проведения сигнала) – Ig_α ( CD79a), Ig_β ( CD79b)

· Корецепторы – CD21\19\81 – тример( лигандом будет HLA2)

· Костимулирующие молекулы

CD28 – ингибирует Т – хелперы – 1

CTLA – 4( CD152) – стимулирует Т – хелперы – 2

CD30, CD40, OX40L – стимулируют сигнал для Т – хелперов – 2

· Адгезивные молекулы для физических контактов(ICAM)

· Рецепторы для цитокинов и хемокинов

Дендритные клетки.

Существуют незрелые клетки, локализующиеся в коже:

1. клетки Лангерганса

2. интестициальные или тканевые( в ЦНС, тестикулах, глазах, тканях)

3. вуалевидные клетки( в кровотоке и лимфотоке)

Их функция – отлавливание и кумуляция антигенов.

Зрелые дендритные клетки:

1. интердегитативные( в Т – зонах периферических органов иммунной системы)

2. фолликулярные( в В – зонах периферических органов иммунной системы)

3. тимические( в тимусе).

Интердегитативные и фолликулярные клетки – профессиональные антиген – представляющие клетки.

По дифференцировке дендритные клетки делят на 2 типа:

· миелоидный – 1 тип. Предшественник – моноцит

относят клетки Лангерганса и интердегитативные. Нужны для Т – клеточного ответа

· лимфоидные – 2 тип. Предшественник лимфоидный.

Относят интерстициальные и фолликулярные клетки. Нужны для В – клеточного ответа.

Лекция №6.