Малигнизация: старт

По современным представлениям для большинства, если не для всех, злокачественных опухолей характерен один и тот же набор из шести биологических признаков:

1. генерация своих собственных митогенных сигналов

2. устойчивость к внешним сигналам, подавляющим деление

3. устойчивость к индукции апоптоза

4. беспредельное деление

5. непрерывный ангиогенез в строме опухоли

6. способность к инвазии и метастазированию.

Появление всего этого набора признаков-способностей нельзя объяснить мутацией одного или нескольких генов. Более того, имеющаяся в организме человека частота мутаций не позволяет накопиться всему спектру мутаций, необходимых для приобретения клеткой злокачественного фенотипа, в течение жизни человека. Соответственно должны быть условия для резкого повышения частоты мутаций в клетке. Таким условием является генетическая нестабильность. Сейчас известно два варианта нестабильности генома: нестабильность ДНК и хромосомная нестабильность.

В основе нестабильности ДНК лежит нарушение процессов репарации ДНК на уровне нуклеотидной последовательности и она связана с инактивацией белков, участвующих в репарации ДНК. В клетках с нарушенными процессами восстановления ДНК частота мутаций возрастает на 2-3 порядка. Такие нарушения могут быть наследственными и приводить к наследственным опухолевым синдромам (синдром Линча, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия). Однако в опухолях с нестабильностью ДНК не наблюдается анеуплоидия (опухоли сохраняют диплоидный набор хромосом) и прогноз течения достаточно благоприятный. Наиболее частой формой нестабильности ДНК является т.н. микросателлитная нестабильность, связанная с инактивацией генов hMLH1 и hMSH2. Эти гены кодируют синтез белков, исправляющих ошибки в последовательности ДНК.

Хромосомная нестабильность – наиболее частая форма генетической нестабильности в опухолях, проявляется в виде анеуплоидии (аномального набора хромосом), транслокаций и делеций участков хромосом, а также ассиметричных (патологических) митозов. Причиной нестабильности хромосом является нарушение веретена деления, которое контролируется целым рядом генов (hBUB1, hBUBR1, hMAD2 и др.). Опухоли с хромосомной нестабильностью (и, как следствие, анеуплоидией) протекают более агрессивно, чем опухоли с диплоидным набором, быстрее метастазируют и приобретают резистентность к терапии.