Синтез антибиотиков

Антибиотик аурантин является продуктом биосинтеза Act. aurantiacus. Аурантин относится к многочисленной группе антибиотиков, известной под названием актиномицинов.

В настоящее время известно около 30 антибиотиков — представителей этой группы. Интерес к актиномицинам связан с их противоопухолевым действием, хотя имеющийся экспериментальный материал крайне противоречив. Молекулы их состоят из двух частей — гетероциклической и полипептидной. Гетероциклическая (хромофорная) часть является одинаковой у всех актиномицетов.

Аурантин не является индивидуальным веществом, а состоит по крайней мере из 4 компонентов, которые условно названы A1, А2, А3, А4. Отличаются они друг от друга последовательностью расположения и составом аминокислот в полипептидной цепи. Как отмечалось выше, актиномицины отличаются друг от друга по составу или расположению аминокислот пептидной цепочки. Состав и строение образующегося антибиотика зависит не только от специфических особенностей организма-продуцента, но и от условий, в которых происходит его культивирование. Например, состав образующейся смеси антибиотиков зависит от продолжительности ферментации. Изменить аминокислотный состав антибиотика могут присутствующие в среде аминокислоты. Применение в качестве ингредиентов среды аминокислот, которые не входят в молекулу, несколько угнетает общий синтез антибиотика и, кроме того, вызывает изменение в его составе. Большинство аминокислот не включается в молекулу антибиотика, оказывая косвенное влияние на ее структуру, вызывая изменения в соотношении фракций A1 и А2, т. е. влияют на интенсивность включения в молекулу изолейцина или валина.

Антибиотик флоримицин, известный также в литературе под названием биомицина, представляет собой полипептид основного характера. Наиболее широкое клиническое применение имеет сульфат флоримицина.

Механизм биосинтеза молекулы антибиотика неизвестен. Из испытанных источников углерода положительное влияние на синтез оказывали глюкоза, гидрол и крахмал. Сахароза и лактоза не использовались культурой. Глицерин и кашалотовый жир снижали уровень активности антибиотика в среде.

Весьма характерной особенностью продуцента флоримицина (штамм Act. floridae № 469) оказалось различное отношение к источникам азота в зависимости от источника углерода, присутствующего в среде, что в конечном итоге сказывается на содержании флоримицина в культуральной жидкости.

Из различных бактериальных культур получено несколько близких по строению антибиотиков, являющихся полипептидами.

В частности, к их числу относятся тироцидин и выделенный в 1942 г. советскими учеными Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражниковой из культуры Вас. brevis грамицидин С. Определение молекулярного веса антибиотика и изучение его химической структуры позволили сделать вывод о том, что грамицидин С представляет собой декапептид, в состав которого в определенной последовательности входят пять аминокислот, одна из которых — фенилаланин является D-изомером.

Большое влияние на рост и образование антибиотика Вас. brevis оказывает возраст посевного материала. Использование для заражения среды лишь молодой, находящейся в стадии логарифмического роста культуры, обеспечивает интенсивный синтез грамицидина.

В связи с механизмом биосинтеза полипептидных антибиотиков необходимо отметить факт возможной замены в молекуле тироцидина, близкого по строению к грамицидину, фенилаланина триптофаном и наоборот. Замена оказывается возможной, если создать в среде определенные соотношения между аминокислотами. Этот факт показывает, что последовательность аминокислот в полипептидах не находится под абсолютным и непосредственным генетическим контролем. Подобный характер замены аминокислот может свидетельствовать о низкой специфичности энзимов, участвующих в распознавании и включении аминокислот в определенные места полипептида тироцидина. Структурно родственные аминокислоты, такие, как фенилаланин, триптофан, тирозин, включаются на конкурентных условиях в зависимости от их доступности.

Среди антибиотиков, выделенных из актиномицетов, большую группу составляют полиеновые антибиотики.

Они слабо действуют на бактерии и обладают, как правило, значительной антибиотической активностью относительно грибов. Некоторые из полиеновых антибиотиков: нистатин, амфотерицин В, леворин, трихомицин, кандицидин — используются для лечения ряда заболеваний, вызванных дрожжами и грибами.

Все полиеновые антибиотики характеризуются наличием в молекулах сопряженных двойных связей и в зависимости от количества их разделяются по спектрам поглощения в ультрафиолетовой области. Антибиотики-тетраены содержат четыре сопряженные двойные связи, пентаены — пять, гексаены — шесть, гептаены — семь.

Выяснение структуры некоторых полиеновых антибиотиков (пимарицина, филиппина) показало, что они являются макроциклическими лактонами, к которым глюкозидной связью присоединены остатки аминосахаров.

Характерной особенностью полиеновых антибиотиков является их преимущественная внутриклеточная локализация. Содержание полиеновых антибиотиков в среде крайне незначительно. Поэтому при получении полиеновых антибиотиков их экстрагируют из мицелия.

Из полиеновых антибиотиков наибольшее распространение в СССР получили нистатин (фунгицидин) и леворин. Продуцентом нистатина является бактерии рода стремицеты - Streptomyces noursei.

Кроме нистатина, важное практическое значение имеет другой полиеновый антибиотик — леворин (26/1). Продуцентом его является бактерии рода актиномицеты - Actinomyces levoris.

Олеандомицин характеризуется наличием макроциклического лактонного кольца, а по своему химическому строению является гликозидом, обладающим основными свойствами. Олеандомицин состоит из двух сахаров — L-олеандрозы и аминосахара дезозамина, гликозидно связанных с лактоном олеандолидом. В молекуле олеандомицина содержится также эпоксидная группировка. Продуцентом антибиотика является культура Actinomyces antibioticus.

Эритромицин представляет собой продукт жизнедеятельности Act. erythreus. По химической природе он относится к группе антибиотиков, называемых макролидами. В настоящее время выделено три эритромицина А, В и С. В отличие от эритромицина А у эритромицина В у двенадцатого углеродного атома отсутствует гидроксильная группа, у эритромицина С — метоксильная группа кладинозы. По своей активности in vitro эритромицины В и С ниже, чем эритромицин А. Торговый препарат содержит все три типа эритромицина, с преобладанием эритромицина А.

Новобиоцин — антибиотик, относящийся к группе кислородсодержащих гетероциклических соединений. Продуцентами являются культуры Act. spheroides, Act. niveus.

Образование новобиоцина происходит при развитии актиномицета как на сложных средах неопределенного состава, где в качестве компонентов применяются соевая мука, кукурузный экстракт, ржаная сечка, барда, дрожжевой автолизат или другие вещества, так и на относительно простых по составу синтетических средах. В зависимости от разнообразных факторов среды актиномицет может синтезировать как биологически активное вещество (новобиоцин), так и биологически неактивные соединения (изоновобиоцин и дескарбамилновобиоцин), очень близкие по строению к новобиоцину. Механизм биогенеза антибиотика не установлен. Однако известно, что входящие в состав молекулы аминокумарин и производное пара-оксибензойной кислоты образуются из L-тирозина.

Неомицин является антибиотиком, синтезируемым Act. fradiae и некоторыми другими видами актиномицетов.

До недавнего времени неомицин имел в СССР три синонима: колимицин, мицерин и фрамицин. Однако после того как была доказана идентичность данных антибиотиков неомицину, вместо трех препаратов стали выпускать один под названием неомицин. В состав антибиотиков неомицинового комплекса входят: неомицин А (неамин), неомицин В и С. Все три вещества являются оптически активными основаниями. Неомицины В и С имеют аналогичный состав и являются изомерными веществами, отличающимися только пространственной конфигурацией. В состав неомицинов В и С входят: неомицин А (неомин), D-рибоза, диаминогексоза В или С. Act. fradiae в основном образует неомицины В и С, причем 90% составляет неомицин В.

Гризеофульвин синтезируется некоторыми грибами из рода Penicillium. В качестве продуцентов наиболее часто встречаются P. griseofulvum, P. nigricans, P. Janczewskii. Антибиотик имеет характерный спектр действия на различные грибы, в том числе патогенные.

Антибиотики хлортетрациклин и тетрациклин синтезируются одним и тем же продуцентом Act. aureofaciens.

Хлортетрациклин больше известен под торговым названием биомицин (СССР), ауреомицин и дуомицин (за рубежом). Тетрациклин за рубежом носит название тетрацин, стеклин, ахромицин, полициклин и т. д. В последнее время большое внимание привлекает диметил-хлортетрациклин, который получают применяя специальный мутантный штамм или регулируя процесс биосинтеза за счет введения в состав среды некоторых компонентов. Окситетрациклин известен также под названием террамицин. Продуцентом его является Act. rimosus.

Пеницилин синтезируется Penicillium chrysogenum.