Идиопатическая тромбоцитопеническая

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), синонимы: аутоиммунная тромбоцитопения, первичная иммунная тромбоцитопеничная пурпура, болезнь Верльгофа, — это заболевание, которое, как правило, возникает вследствие иммунного конфликта, направленного на антигены тромбоцитов или мегакариоцитов, и характеризуется снижением количества тромбоцитов менее 150 тыс./л при отсутствии иных отклонений при подсчете форменных элементов крови, нормальным или повышенным числом мегакариоцитов в костном мозге, отсутствием у пациентов клинических проявлений других заболеваний или факторов, способных вызвать тромбоцитопению (например, СКВ, ВИЧ-инфекция, лейкоз, миелодисплазии, а-g-глобулинемия, врожденные и наследственные тромбоцитопении, лечение некоторыми препаратами), а также различной степени выраженности геморрагическим синдромом. ИТП — заболевание, которое наиболее часто (в 40 % случаев) является причиной геморрагического синдрома в гематологической практике.

Эпидемиология. Распространенность ИТП среди детей и взрослых колеблется от 1 % до 13 % на 100 000 человек. ИТП наблюдается во всех возрастных группах, однако чаще болеют дети и молодые люди. У взрослых встречается в любом возрасте, но чаще у лиц 20–40 лет. Среди взрослых чаще болеют женщины. Соотношение больных женщин и мужчин колеблется в пределах 4–3,3:1, однако в репродуктивном возрасте соотношение выше — 8:1. У детей, среди мальчиков и девочек заболевание выявляется с одинаковой частотой.
История. Симптомы ИТП известны еще со времен Гиппократа, но только в 1735 году Верльгоф выделил ИТП как самостоятельную нозологическую единицу и описал ее как “болезнь пятнистых геморрагий” у молодых женщин. Верльгоф также описал случаи спонтанного и полного выздоровления. А почти через 150 лет было доказано, что причиной геморрагий при болезни Верльгофа является уменьшение количества тромбоцитов в циркуляции.

Этиология и патогенез. Этиология данного заболевания точно не установлена. В детском возрасте развитие ИТП чаще наблюдается после перенесенного инфекционного заболевания, особенно вирусного (грипп, корь, краснуха, ветряная оспа и др.), вакцинации, персистенции вирусов Эпштейн-Барра, цитомегаловируса, парвовируса В19 и т. д. В последние годы получены убедительные данные о роли Helicobacter pylori инфекции в развитии ИТП [12, 13]. Некоторые лекарственные препараты могут вызывать развитие ИТП, в частности — хинидин, соли золота, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, каптоприл, гепарин, салициловая кислота и др. Для ИТП характерна повышенная деструкция тромбоцитов вследствие образования антител к их мембранным антигенам, обусловленного анормальным ответом на антигены. Некоторые исследования доказывают связь с HLA-системой, дефицитом IgG-2, анормальными компонентами комплемента, особенно С4. Иммунологическая деструкция тромбоцитов может быть связана не только с воздействием лекарственных препаратов, а и с посттрансфузионной аллоиммунизацией, наблюдается при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях, описана при синдроме антифосфолипидных антител и гестационной тромбоцитопении [3, 6, 9, 15].
Поскольку общеизвестно, что ИТП — заболевание приобретенное, генетических исследований проводится мало. Однако известно, что при этом заболевании иммунный ответ генетически детерминирован. По данным некоторых авторов, в развитии ИТП определенную роль играет наследственная предрасположенность — передаваемая по аутосомно-доминантному типу качественная неполноценность тромбоцитов.
Классификация. По характеру течения выделяют следующие формы ИТП:
A острые (продолжающиеся менее 6 месяцев);
A хронические:
· с редкими рецидивами;
· с частыми рецидивами;
· непрерывно рецидивирующее течение.
По периоду болезни выделяют:
A обострение (криз);
A клиническую ремиссию (отсутствие каких-либо проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении);
A клинико-гематологическую ремиссию [3].

Клиника. Обычно история болезни начинается внезапным проявлением геморрагического синдрома по микроциркуляторному типу у человека, который в других отношениях абсолютно здоров. Геморрагический синдром в большинстве случаев представлен кожными геморрагиями (петехии, пурпура, экхимозы), кровоизлияниями в слизистые оболочки, кровотечениями из слизистых (носовые, десневые, из лунки удаленного зуба, маточные, реже — мелена, гематурия), множественная петехиально-синячковая сыпь. Определяются экхимозы всех степеней зрелости, от единичных до сливающихся экстравазатов. Провоцирующими факторами, как правило, являются: ОРВИ, детские инфекции (ветряная оспа, корь, краснуха), вакцинация и др. При физикальном обследовании больного, кроме геморрагического синдрома, другие синдромы поражения (интоксикация, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия) не выявляются.

Течение заболевания. У большинства больных (80–90 %) наблюдается острая форма ИТП со спонтанным выздоровлением в результате терапии или без нее. Выздоровление наступает, как правило, в течение 6 месяцев, поскольку антитромбоцитарные антитела могут циркулировать в крови до 3–6 месяцев. У детей раннего возраста чаще встречается острая форма ИТП, у детей старше 10 лет — хроническая, у детей до 1 года — только острая; хроническая ИТП в грудном возрасте свидетельствует о проявление другого заболевания. Полное выздоровление более вероятно у детей с предшествующей яркой клиникой вирусной инфекции и внезапным развитием на этом фоне тромбоцитопении; у большинства детей признаки заболевания исчезают в течение 1–2 месяцев. Если же в организме больного в течение какого-либо времени отмечалась склонность к повышенному образованию экхимозов, то ремиссия в течение 3 месяцев отмечается не более чем у 19 % больных. Летальный исход при ИТП у детей, как было сказано выше, крайне редок и связан исключительно с внутричерепным кровоизлиянием [1, 4].
Дифференциальный диагноз проводится со следующими заболеваниями: лейкоз, апластическая анемия, гемолитико-уремический синдром, синдром Вискотта–Олдрича, анемия Фанкони, TAR-синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, cистемная красная волчанка, синдром Казабаха–Меррита, аномалии Мэя–Хегглина, Бернара–Сулье, синдром Фишера, миелодиспластический синдром, ВИЧ-инфекция, вирусные инфекции (CMV, EBV, парвовирус В19) [11].
Диагностические тесты. Научно обоснованных данных о точности и достоверности диагностических тестов, применяемых при ИТП, мало. Как правило, для постановки окончательного диагноза необходимо подтвердить наличие изолированной тромбоцитопении и исключить другие возможные ее причины, анализируя данные анамнеза, объективного обследования, результаты клинического анализа крови и мазка периферической крови. Данные о прогностической значимости или эффективности дополнительных методов исследования (например, выявление анти-ДНК, антикардиолипиновых и антитромбоцитарных антител, проба Кумбса, уровни иммуноглобулинов, определение числа тромбоцитов у родителей) в типичных случаях ИТП отсутствуют.
В миелограмме при ИТП изменений не отмечается, выявляется нормальное или повышенное количество мегакариоцитов, что доказывает тромболитический характер тромбоцитопении. В связи с этим, исследование костного мозга необходимо проводить тогда, когда есть симптомы, указывающие на возможность другого диагноза: потеря веса, боли в костях, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, хроническое течение болезни в сочетании с анемией, лейкопенией или лейкоцитозом. Аспирация костного мозга является обязательной для тех больных, которым показана терапия глюкокортикоидами (ГК). Если ребенку с острым лейкозом был поставлен ошибочный диагноз ИТП и терапия ГК проводится как монотерапия, то это может неблагоприятно сказаться на прогнозе. Во время проведения стернальной пункции нужно постараться успокоить ребенка, так как теоретически повышение интракраниального давления может спровоцировать внутричерепное кровоизлияние. Это достигается путем назначения седативных препаратов перед процедурой, быстрой техникой аспирации, особенно у возбудимых детей, в других случаях вопрос решается индивидуально.
Поскольку вирусы ветряной оспы, кори, краснухи, CMV, EBV, парвовирус В19 могут вызвать ИТП, необходимо проводить тестирование на эти инфекции, особенно в случае хронической ИТП.
Осложнения. В случае значительного снижения числа тромбоцитов возрастает риск профузных кровотечений с развитием тяжелой постгеморрагической анемии, представляющей угрозу для жизни больного. Основная причина смерти, хотя и достаточно редкая (менее 1 % при ИТП), — внутричерепные кровоизлияния. Факторы риска последнего следующие: крайняя степень выраженности кожного геморрагического синдрома с локализацией петехий на ушах, слизистой полости рта, кровоизлияния в склеру, кровотечения из слизистых при количестве тромбоцитов менее 20 000/мкл; резкое беспокойство и плач ребенка.

Лечение острой ИТП. Все больные ИТП с любыми проявлениями геморрагического синдрома должны быть госпитализированы. И в первую очередь нужно решить вопрос: лечить или не лечить больного? У всех больных целью терапии и/или наблюдения является профилактика серьезных (тяжелых) кровотечений (внутричерепного кровоизлияния или кровотечения из слизистых с развитием тяжелой постгеморрагической анемии), угрожающих жизни больного, в течение периода тромбоцитопении. Если любое из этих осложнений присутствует, то терапия показана немедленно, вне зависимости от количества тромбоцитов. При отсутствии таких осложнений врач-гематолог должен решать этот вопрос, полагаясь на здравый смысл. Так как у детей чаще встречается острая форма ИТП и возможно спонтанное выздоровление, при отсутствии кровотечений целесообразно просто наблюдать за больным. Если кожный геморрагический синдром не нарастает, то терапия глюкокортикоидами (ГК) не показана. Как правило, в такой ситуации геморрагии на коже исчезают в течение 7–10 дней, количество тромбоцитов нормализуется позже, индивидуально у каждого больного. Длительность тромбоцитопении определяется временем циркуляции в крови антитромбоцитарных антител — от 3–6 недель до 3–6 месяцев. Тромбоцитопения при отсутствии геморрагического синдрома лечения не требует. При нарастании кожного геморрагического синдрома в процессе наблюдения за больным и/или присоединении кровотечения показана иммуносуппрессивная терапия ГК. ГК (преднизолон) как начальная терапия назначается в средней суточной дозе 60 мг/м2 (что соответствует 2 мг/кг/сутки) на 3 недели по 3 раза в день (600, 1000, 1400) с учетом суточного биоритма — 2/3 суточной дозы ГК даются в утренние часы. Трехнедельный срок терапии ГК в полной дозе определяется периодом полураспада антитромбоцитарных антител, который и равен трем неделям. Рекомендации по начальному лечению больных ИТП представлены в таблице 1.
При достижении полной клинико-лабораторной ремиссии доза преднизолона уменьшается по 5–10 мг в течение трех дней до полной отмены. Снижение количества тромбоцитов на фоне уменьшения дозы ГК не является показанием к возврату прежней дозы. В случае достижения только клинической ремиссии продолжение терапии ГК в прежней дозе до нормализации количества тромбоцитов нецелесообразно, так как пролонгированное лечение ГК подавляет продукцию тромбоцитов и способствует развитию осложнений. Необходимо начать снижение дозы ГК, но на прерывистом курсе — 5 мг через день до полной отмены.
При наличии у больного серьезных кровотечений начальная доза ГК может быть 3–5 мг/кг/сутки в течение 3–5 дней до купирования геморрагического синдрома с переходом затем на дозу 2 мг/кг/сутки. Альтернативным путем может быть пульс-терапия: метилпреднизолон 30 мг/кг/сутки в течение трех дней (время инфузии — не менее 20 минут) до купирования геморрагического синдрома и повышения тромбоцитов до безопасного уровня (более 20 000). Пульс-терапия и ГК в дозе 3–5 мг/кг/сутки могут быть использованы при рецидиве тромбоцитопении и геморрагического синдрома после завершения начального курса ГК.
Начальной или альтернативной терапией может быть введение внутривенного иммуноглобулина (IgG в/в) — это наиболее важное достижение в лечении ИТП за последнее десятилетие. Основной механизм действия IgG в/в — обратимая блокада Fc-рецепторов на макрофагальных клетках. В результате уменьшается опсонизация тромбоцитов и таким образом предотвращается их разрушение в кровяном русле. Используемые препараты: октагам, пентаглобин. Доза IgG в/в — 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней. IgG в/в способен очень быстро (через 24–48 часов) повышать количество тромбоцитов у большинства больных ИТП до уровня более 100 000. Рандомизированные исследования показали, что курсы терапии IgG в/в и ГК дают примерно одинаковый эффект. Преимуществами IgG в/в является отсутствие токсичности, высокая эффективность, не передается ВИЧ; недостатками — длительная инфузия (несколько часов), высокая стоимость. Инфузия IgG в/в не проводится при количестве тромбоцитов более 30 000.

Табл. 1
Начальное лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (рекомендации Американского общества гематологов, 1997 г.)

Купить газонокосилки бензиновые ручные

Для лечения кровотечений, угрожающих жизни больного, в качестве начальной терапии используются: ГК в высоких дозах или пульс-терапия; IgG в/в; сочетание ГК и IgG в/в; экстренная спленэктомия (по жизненным показаниям, прежде всего — при внутричерепном кровоизлиянии). Трансфузии концентрата тромбоцитов не показаны из-за сенсибилизации и резкого повышения образования антитробоцитарных антител. Также в период тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома резко ограничивается двигательный режим. Проводится симптоматическая терапия: ангиопротекторы — дицинон per os, в/в; ингибиторы фибринолиза — аминокапроновая кислота 0,2–0,5 г/кг/сутки per os, в/в; местные способы остановки кровотечений.
Предсказать острое или хроническое течение ИТП невозможно. Но можно выделить факторы, способствующие хронизации процесса: неадекватная терапия ГК — начальная доза менее 2 мг/кг/сутки, длительность курса ГК в полной дозе менее 3 недель; переливание концентрата тромбоцитов; вирусная персистенция; хронические очаги инфекции; пубертатный период; неблагоприятные социально-бытовые факторы, определяющие эмоциональный статус больного [2, 5, 10].
Лечение хронической ИТП. Длительность ИТП более 6 месяцев свидетельствует о хронической форме заболевания, хотя не исключена вероятность спонтанного выздоровления даже через несколько лет, также реальна возможность нового ухудшения (криза) или непрерывно рецидивирующего течения. При хронической ИТП терапия также проводится с целью уменьшения риска серьезных кровотечений. Число тромбоцитов может не коррелировать с риском кровотечений. У всех больных должны быть исключены аспирин и другие антиагреганты и/или антикоагулянты. Не следует делать внутримышечные инъекции. Исключаются вакцинации и аллергены (в том числе пищевые), так как они могут увеличить степень тромбоцитопении.
Больному с выраженным геморрагическим синдромом и/или количеством тромбоцитов менее 50 000 следует резко ограничить двигательный режим, ребенку — игры на улице. Даже при минимальной выраженности геморрагического синдрома и количестве тромбоцитов менее 100 000 занятия спортом нужно прекратить, чтобы предупредить возможность травмы. Плавание в этом смысле более безопасно. При сохранении тромбоцитопении, но отсутствии геморрагического синдрома, лечение не требуется, если двигательный режим ограничен. Если ребенок ведет достаточно активный образ жизни, необходима симптоматическая терапия: чередование курсов фитотерапии (крапива, тысячелистник, шиповник, пастушья сумка, арника и др.) с ангиопротекторами (дицинон 1 драже 3 р./сутки, магнум С 0,25–0,5 1 р./сутки).
При непрерывно рецидивирующем течении хронической ИТП постоянно проводится симптоматическая терапия. При обострении, то есть резком усилении кожного геморрагического синдрома, кровотечениях из слизистых, с целью купирования геморрагического синдрома показана терапия ГК коротким курсом — преднизолон 2–3 мг/кг/сутки в течение 5–7 дней с полной отменой за 1–3 дня в сочетании с ангиопротекторами и ингибиторами фибринолиза. При непрерывно рецидивирующем течении хронической ИТП или частых обострениях с кровотечениями из слизистых необходимо решить вопрос о плановой спленэктомии [5, 8]. При этом клинико-лабораторная ремиссия достигается у 70–90 % больных. Основная масса антитромбоцитарных антител синтезируется в селезенке, после удаления которой титр антител значительно уменьшается и не определяется.
Спленэктомия — это серьезная операция, риск постспленэктомического сепсиса превышает риск серьезного кровотечения. Поэтому спленэктомия должна проводиться не ранее чем через 12 месяцев после установления диагноза. Приемлемый возраст для спленэктомии — 5 лет и старше, что связано с созреванием иммунной системы. Показаниями к плановой спленэктомии являются частые обострения с кровотечениями из слизистых при количестве тромбоцитов менее 30 000. При некупирующемся кровотечении или угрозе кровоизлияния в ЦНС целесообразна спленэктомия по жизненным показаниям. Во время операции должны быть удалены все добавочные селезенки, в противном случае тромбоцитопения будет сохраняться. Если симптомы ИТП не исчезают и после спленэктомии, то при активном кровотечении и количестве тромбоцитов менее 30 000 могут использоваться ГК коротким курсом, IgG в/в.
При непрерывно рецидивирующем течении хронической ИТП до и/или после спленэктомии в настоящее время обсуждается использование модуляторов иммунного ответа (особенно у часто болеющих детей) — препаратов интерферона (интрон А, лейкинферон, интерферон). Однако достоверные данные об эффективности такой терапии или доказательства, на основе которых можно было бы разработать рекомендации, сегодня отсутствуют. Описаны длительные ремиссии после терапии азатиоприном, винкристином, даназолом. Необходимо подчеркнуть — лечение следует проводить индивидуально! При сохранении ИТП после спленэктомии необходимо исключить аутоиммунные заболевания, иммунодефицитное состояние, синдром Эванса и др. [7, 8, 14].
Диспансерное наблюдение при острой ИТП проводится в течение 5 лет. Отвод от прививок — также в течение пяти лет, противопоказаны прививки живими вирусными вакцинами. В течение 3–5 лет не рекомендуется смена климата. Не следует использовать аспирин, нитрофураны, УВЧ, УФО. Противопоказана инсоляция. Следует проводить санацию хронических очагов инфекции, профилактику ОРВИ [3, 8].