Th2( регулируют гуморальный ответ)→IL4, 5, 6, 10, 13→IgM, IgE

↑ ↓

IL4, CTLA4 IgG, IgA

↑

Th₀

↓

IL12, CD28+

↓

Th1( регулируют Т – клеточный ответ,

маркер - TNF_γ) →IL2, 18, TNF_β→CD8(Tk) and CD4

( Т_гзт)

Th1 также участвуют в образовании( синтезе) IgG.

IL12, CD28 – вырабатывается макрофагами, дендритными клетками и определяет путь дифференцировки Th1.

IL4 – от В – лимфоцитов и тучных клеток.

Цитокины.

Это белки с небольшой молекулярной массой, образуются в клетках иммунной системы. Главным образом – в лимфоцитах( фабрика цитокинов). Также образуются в печени, клетках ЦНС, эпителии. Действуют подобно гормонам иммунной системы. Действие цитокинов в основном паракринное или аутокринное. Только три цитокина имеют эндокринный эффект:

· IL1

· IL6

· TNF

Историческая группировка цитокинов.

1. интерлейкины( описано 27)

2. интерфероны – IFNα,β,γ. IFNα,β – относят к 1 – ому типу, IFNγ – относят ко 2 – ому типу.

3. колониестимулирующие факторы( лейкопоэтины)

· макрофагальный – M – CSF

· моноцитарно – гранулоцитарный – G – MCSF

· гранулоцитарный – G – CSF

4. фактор некроза опухолей – TNFαβ

5. хемокины – очень много( классификация на сайте).

Общие свойства цитокинов.

1. плейотропность и многофункциональность

2. аутокринный и паракринный, реже - эндокринный способ действия.

3. взаимозаменяемость и синергизм среди одних и антагонизм среди других

4. провоспалительный или противовоспалительный эффекты

5. кратковременность эффекта

шединг – слущивание рецепторов.

Функциональные профили цитокинов.

· Провоспалительные – IL1α, IL1β, IL6, IL8, IL12, IL18, IFNγ, TNFα,β, G – MCSF

· Противовоспалительный профиль – рецепторный антагонист IL1; IL10, TFRβ, IFNα,β.

*: IL4 – мощный провоспалительный цитокин для атопиков, но в очаге воспаления 4 типа он мощный противовоспалительный фактор( по Джелу - Кумбсу).

· Ростовые факторы – IL7 – для раннего лимфопоэза

По модели генетического нокаута у мышей по IL7 дает картину тотального иммунодефицита

IL2 – для позднего лимфопоэза, для прайминга

· Пирогенные факторы: IL6, IL1, TNFα,β, IFNα,β,γ.

· Хемокины – IL8, макрофагальные хемоаттрактантные белки(MCP1 - 5), макрофагальные воспалительные белки( MIP1 - 3), Rantes.

· Ключевые цитокины для отдельных клеток:

- клетки – активаторы макрофагов IFNγ

- клетки – активаторы нейтрофилов IL8

- клетки цитокины для дифференцировки Th1 – IL12

- клетки – цитокины для образования Th2 – IL4

- клетки – цитокины для эозинофилов – IL5

Лекция № 9.

Интерлейкины.

IL1.

Существуют IL1α, IL1β, IL1ra(рецепторный антагонист).

В модели с генетическим нокаутом у животных невозможно развитие острофазной реакции.

Эти интерлейкины вырабатываются большинством клеток иммунной системы, но основные продуценты – макрофаги, эндотелиоциты, фибробласты, нейтрофилы.

Эти интерлейкины многофункциональны:

· стимулируют все фазы иммунного ответа

· воспаления

· вызывают лейкоцитоз

· в больших концентрациях вызывают инфекционно – токсический шок

· стимулируют острофазную реакцию

IL1α – мембрансвязанная форма

IL1β – свободносекретируемая молекула, которая попадает в интрацеллюлярное пространство

IL1ra – связываясь с рецептором для IL1α,β, ингибирует активность IL1α,β.

IL2.

Вырабатывается Т – лимфоцитами.

Ключевой ростовой фактор для дифференцировки клеток в ходе иммунного ответа( при клональной экспансии), стимулирует активность NK – клеток.

В модели с генетическим нокаутом у мышей развивается иммунодефицит преимущественно по Т – звену, частично по В – звену.

Рецептор для IL2(IL2R) экспрессируется на лимфоцитах и состоит из трех цепей – α( CD25), β( CD122), γ( CD132).

IL3.

Мультиколониестимулирующий фактор. Стимулирует лейкопоэз на ранних стадиях.

Вырабатывается Т – лимфоцитами, тучными клетками, эпителиоцитами.

У мышей с генетическим нокаутом нарушен лейкопоэз и дифференцировка эозинофилов.

IL4.

Вырабатывается Th2, тучными клетками, костномозговыми стволовыми клетками.

СТИМУЛИРУЕТ РОСТ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ Th2.

Индуцирует пролиферацию В – лимфоцитов и переключение на синтез IgE, IgG4.

В модели с генетическим нокаутом отсутствуют Th2, снижена концентрация IgE.

IL5.

Вырабатывается Th2, тучными клетками, эозинофилами.

Ключевой фактор роста и созревания эозинофилов.

В модели с генетическим нокаутом снижено количество эозинофилов, IgE, подавление поздней фазы атопического воспаления.

IL6.

Вырабатывается очень многими клетками.

Многофункционален, дополняет активность IL1. Регулирует острофазную реакцию.

В модели с генетическим нокаутом отсутствует острофазная реакция, снижается синтез IgA.

IL7.

Вырабатывается стволовыми клетками.

Ключевой ростовой фактор лимфоцитов на ранних стадиях( фактор commitment).

В модели с генетическим нокаутом развивается синдром «тяжелого комбинированного иммунодефицита»(SCID – severe combined immunodeficiency).

IL8.

Вырабатывается очень многими клетками – макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами.

Регулируют активность нейтрофилов( хемотаксис, поглощение, участие в воспалении).

Стимулирует новообразование капилляров, что способствует метастазированию опухоли.

В модели с генетическим нокаутом – нейтропения.

IL9.

Вырабатывается CD4+ лимфоцитами.

Один из ключевых факторов для пролиферации и дифференцировки тучных клеток.

Стимулирует тромбоцитарный росток.

Очень активен при мегакариоцитарном лейкозе.

IL10.

Вырабатывается Th2, В – клетками, макрофагами.

Блокирует образование Th1, инактивирует макрофаги, стимулирует продукцию IgA.

В модели с генетическим нокаутом развивается тяжелый энтероколит и анемия, а также задержка роста животных.

IL11.

Вырабатывается костномозговыми стволовыми клетками.

Стимулирует пролиферацию мегакариоцитов.

Наблюдаются большие концентрации при плазмоцитоме( миеломная болезнь).

IL12.

Вырабатывается антиген – представляющими клетками.

Ключевой фактор дифференцировки Th1 из Th0.

Индуцирует продукцию IFNγ Т – лимфоцитами и NK – клетками, активирует NK – клетки.

В модели с генетическим нокаутом отсутствуют Th1.

IL13.

Вырабатываются Th2.

Стимулирует пролиферацию и дифференцировку В – лимфоцитов, продукцию IgM, IgE, IgG4, продлевает жизнь макрофагам.

IL14.

Вырабатывается Т – лимфоцитами.

Стимулирует рост В – клеток.

IL15.

Вырабатывается макрофагами, эпителиоцитами.

Эффект сходен с эффектом IL2.

Активирует NK – клетки.

IL16.

Вырабатывается CD8 – Т – клетками, но рецептором для него является молекула CD4.

Это хемокин для всех Т – лимфоцитов( стимулирует миграцию Т - клеток).

IL17.

Вырабатывается В – клетками памяти.

Стимулирует продукцию G – CSF, IL6, 8, простагландина Е2.

IL18.

Вырабатывается макрофагами, остеобластами, гепатоцитами.

Стимулирует синтез IFNγ, активирует NK – клетки, является кофактором для дифференцировки Th1.

Колониестимулирующие факторы.

· GM – CSF( гранулоцитарно – моноцитарный колониестимулирующий фактор).

Вырабатывается CD4 – Т – клетками, макрофагами, эндотелиоцитами.

Стимулирует моно – и гранулоцитопоэз на ранних стадиях.

Выраженная провоспалительная активность.

В модели с генетическим нокаутом развивается моно – и гранулоцитопения, альвеолярный протеинозис.

· G – CSF.

Вырабатывается макрофагами, эндотелиоцитами.

Стимулирует гранулоцитопоэз.

· M – CSF

Вырабатывается макрофагами и эндотелиоцитами.

Стимулирует моноцитопоэз.

Интерфероны(IFN).

IFNα,β – относятся к первому типу.

Синтезируются нейтрофилами, макрофагами, фибробластами, эпителиоцитами, лимфоцитами.

IFNα – лейкоцитарный

IFNβ – фибробластный, но это разделение некорректно.

Противовирусная, противоопухолевая, радиопротективная активности. Оказывает противовоспалительный эффект. Стимулирует активность NK – клеток.

В модели с генетическим нокаутом снижается противовирусная резистентность.

IFNγ – относится к типу 2.

Вырабатывается лимфоцитами( Th1), В – клетками, NK – клетками.

Ключевой цитокин, участвующий в регуляции иммунной системы; ключевой активатор макрофагов.

Оказывает противовирусное, противоопухолевое действие, но имеет провоспалительную активность.

Фактор некроза опухоли(TNF).

Выделяют 2 типа: TNFα( вырабатывается макрофагами) и TNFβ( вырабатывается лимфоцитами).

TNFα – кахексин

TNFβ – лимфотоксин

Оба являются многофункциональными цитокинами. Участвуют в регуляции многих иммунных реакций, подобно IFNγ. В больших концентрациях являются самыми сильными эндотоксинами со стороны иммунной системы, которые могут вызвать инфекционно – токсический шок( возможен летальный исход).

В модели с генетическим нокаутом отсутствуют лимфоузлы, гипоспления, но есть резистентность к септическому шоку.

Хемокины.

По расположению цистеина в полипептидной цепочке делятся на 4 класса( классифицировать по клеточному варианту невозможно):

· С

· СС

· СХС

· СХ3С

IL8 – хемокин( CXCL8).

MCP1( macrophage chemoattractant protein) – ССХL2.

Вырабатывается макрофагами, эндотелиоцитами, остеобластами.

Отвечает за накопление макрофагов в очаге воспаления.

MIP1α( CCL3).

MIP1β( macrophage inflamanatory protein) – CCL4.

Ответственен за активацию эндотелия и подъем температуры в воспалительном очаге.

Вырабатывается макрофагами.

Роль печени в регуляции иммунного ответа.

В печени есть все виды иммунокомпетентных клеток.

Печень – «гигантский макрофаг», который фильтрует антигены и поддерживает естественную толерантность к аутоантигенам, антигенам пищи, антигенам плода и т. д.

Основные функции печени:

1. антигенное представление печени. Синтез IL12, TNF, CSF.

2. биотрансформация низкомолекулярных ксенобиотиков с помощью монооксигеназной системы( цитохром Р450), их упаковка до состояния антигенности.

3. клиренс иммунных комплексов и торможение аллергических реакций 3 типа.

4. выделение супрессорных факторов, важных для окончания иммунного ответа( простагландин Е2, α - фетопротеин).

5. апоптоз аутосенсибилизированных лимфоцитов за счет субпопуляций NK – клеток(CD56^hi, CD16^lo, NKT - клетки).

6. биосинтез структурных компонентов цитолемм клеток иммунной системы.

7. участие в В – лимфопоэзе в эмбриогенезе.

Лекция № 10.