Патология иммунной системы

Известны два вида расстройств иммунной системы: а) иммунная недостаточность или иммунодефициты, когда имеется дефект, т. е.

отклонение, в показателях одного или не­скольких механизмов иммунного ответа; б) излишняя активация иммунных механизмов, ведущая к развитию аллергических или ауто­иммунных болезней. Несколько обособленно стоят иммунопролиферативные заболевания.

12.4.1. Иммунодефициты

Иммунодефициты — это нарушения нор­мального иммунного статуса, обусловлен­ные дефектом одного или нескольких меха­низмов иммунного ответа.

Различают первичные, или врожденные (генетические), и вторичные, или приобре­тенные, иммунодефициты.

Клиническая картина различных иммуно-дефицитов сходна. Иммунодефицитные со­стояния сами по себе не имеют характер­ных клинических симптомов, но обычно со­провождаются следующими проявлениями: инфекционными осложнениями; гематоло­гическими нарушениями; желудочно-ки­шечными расстройствами; аутоиммунными процессами; опухолями; аллергическими ре­акциями; врожденными пороками развития.

Исходя из сказанного, диагностику имму-нодефицитов проводят по анамнезу (частые инфекционные заболевания, опухоли, ау­тоиммунные процессы, аллергия и др.), по клиническим симптомам (оппортунистичес­кая инфекция, аллергия, опухоли, состояние лимфоузлов, пороки развития и др.), а также по тестам in vitro и in vivo, морфологическим исследованиям (гистологические исследова­ния центральных и периферических органов иммунной системы), о которых сказано выше.

12.4.1.1. Первичные, или врожденные, иммунодефицита

В качестве первичных иммунодефици-тов выделяют такие состояния, при которых нарушение иммунных гуморальных и кле­точных механизмов связано с генетическим блоком, т. е. генетически обусловлено неспо­собностью организма реализовывать то или иное звено иммунологической реактивности. Расстройства иммунной системы могут затра­гивать как основные специфические звенья в функционировании иммунной системы, так и факторы, определяющие неспецифическую резистентность. Возможны комбинирован­ные и селективные варианты иммунных рас­стройств. В зависимости от уровня и характера нарушений различают гуморальные, клеточ­ные и комбинированные иммунодефицита.

Врожденные иммунодефицитные синдро­мы и заболевания представляют собой до­вольно редкое явление. Причинами врожден­ных иммунодефицитов могут быть удвоение хромосом, точечные мутации, дефект фер­ментов обмена нуклеиновых кислот, генети­чески обусловленные нарушения мембран, повреждения генома в эмбриональном пе­риоде и др. Как правило, первичные имму­нодефицита проявляются на ранних этапах постнатального периода и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Проявляться первичные иммунодефицита могут в виде недостаточности фагоцитоза, системы комп­лемента, гуморального иммунитета (В-систе-мы), клеточного иммунитета (Т-системы) или же в виде комбинированной иммунологичес­кой недостаточности.

Недостаточность фагоцитозаобусловле­на или уменьшением числа фагоцитов, или

их функциональной неполноценностью. Периодическая нейтропения лежит в основе циклических нарушений гемопоэза в целом. В первую очередь этот процесс проявляется в уменьшении количества гранулоцитов, а так­же в изменении числа моноцитов. Несмотря на то что нейтропении не сопутствует не­достаточность гуморального или клеточного иммунитета, при ней возникает повышенная опасность инфекционных заболеваний, в осо­бенности тех, которые вызываются высокови­рулентными бактериями. Функциональные дефекты фагоцитоза могут быть обусловлены нарушениями любой стадии процесса фаго­цитоза (хемотаксиса, эндоцитоза, внутрикле­точного переваривания и др.).

Недостаточность комплементавстречается редко. Наиболее часто наблюдается дефект синтеза компонентов комплемента, обуслов­ленный наследственной недостаточностью ингибитора эстеразы С1, которая клиничес­ки проявляется ангионевротическим отеком. Низкая концентрация ингибитора эстеразы С1 допускает непрерывную частичную акти­вацию С1 с последующим потреблением С4 и С2. При ряде заболеваний, особенно при тех, которые протекают с образованием им­мунных комплексов, активация комплемента приводит к его избыточному потреблению. При этом наиболее сильно уменьшается ко­личество С1, С4, С2 и СЗ.

Недостаточность гуморального иммунитетавыражается в виде дисгаммаглобулинемиии агаммаглобулинемии.Агаммаглобулинемия обусловлена нарушением синтеза иммуног­лобулинов или их ускоренным распадом при неизмененном синтезе. При агаммаглобули­немии в крови больных отсутствуют имму­ноглобулины и у таких лиц нарушен, в первую очередь, антитоксический и антибактериаль­ный иммунитет, т. е. те виды иммунитета, в которых ведущая роль принадлежит анти­телам. Дисгаммаглобулинемия обусловлена селективным дефицитом одного из классов иммуноглобулинов или их комбинированным дефицитом, при этом общий уровень сыворо­точных иммуноглобулинов может оставаться в пределах нормы или даже повышаться за счет компенсаторного усиления синтеза им­муноглобулинов других классов. Наиболее

часто встречается селективный дефицит IgG при одновременно высоком уровне IgM, де­фицит IgG и IgA с высоким уровнем IgM, се­лективный дефицит IgA. Наблюдается дефи­цит отдельных субклассов иммуноглобулинов и дефект легких цепей иммуноглобулинов.

Недостаточность клеточного иммунитета обусловлена нарушением функциональной активности Т-клеток. Так как Т-лимфоциты участвуют в проявлении функциональной ак­тивности В-клеток, то чаще встречается ком­бинированный иммунодефицит (повреждение Т- и В-клеточного звеньев), чем селективный Т-клеточный иммунодефицит. Тем не менее описаны изолированные Т-клеточные имму­нодефицита, такие как алимфацитоз (синдром Нозелофа), синдром ДиДжорджи (врожденная аплазия тимуса и паращитовидных желез), иммунодефицит при синдроме Дауна, имму­нодефицит при карликовом росте. У лиц с таким Т-клеточным иммунодефицитом стра­дает противовирусный, противогрибковый, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет, т. е. те виды иммунитета, в кото­рых основная роль принадлежит реакциям со стороны Т-клеточного звена иммунной системы. Первыми признаками клеточного иммунодефицита является микоз, рециди­вирующие вирусные инфекции, осложнения после вакцинации живыми вакцинами (поли-омиелитной, БЦЖ и др.). Как правило, лица с недостаточностью клеточного иммунитета умирают в детском, реже в подростковом воз­расте от тяжелой рецидивирующей оппорту­нистической инфекции или злокачественных опухолей.

Комбинированные иммунодефицита раз­виваются при сочетании нарушений Т- и В-звеньев иммунной системы. Это наибо­лее тяжело протекающие иммунодефицита. Комбинированные формы встречаются чаще, чем селективные; как правило, они связаны с нарушением центральных органов иммунной системы. В зависимости от тяжести дефекта, в разной мере выражена предрасположен­ность к инфекционным заболеваниям. При значительных расстройствах иммунитета на­блюдают частые бактериальные и вирусные инфекции, микотические поражения, что уже в раннем возрасте приводит к летальному

исходу. Иммунный дефект на уровне ство­ловой клетки обусловлен рядом нарушений: дефектом непосредственно стволовых клеток, блоком Т- и В-клеточной дифференцировки, первичным Т-клеточным иммунодефицитом, при котором снижение иммунорегуляторной функции приводит к развитию В-клеточного иммунодефицита. Дефект может быть обус­ловлен как эндогенными, так и экзогенными факторами. Функциональные нарушения мо­гут проявляться даже в том случае, если мор­фологически клетки больных не отличаются от нормы. При комбинированных иммуноде-фицитах ведущая роль принадлежит дефекту Т-клеток.

12.4.1.2. Вторичные, или приобретенные, иммунодефициты

Вторичные иммунодефициты в отличие от первичных развиваются у лиц с нормально функционировавшей от рождения иммунной системой. Они формируются под воздействи­ем окружающей среды на уровне фенотипа и обусловлены нарушением функции иммунной системы в результате различных заболеваний или неблагоприятных воздействий на орга­низм. При вторичных иммунодефицитах могут поражаться Т- и В-системы иммунитета, фак­торы неспецифической резистентности, воз­можны также их сочетания. Вторичные имму­нодефициты встречаются значительно чаще, чем первичные. Вторичные иммунодефициты, как правило, преходящи и поддаются иммуно-коррекции, т. е. восстановлению нормальной деятельности иммунной системы.

Вторичные иммунодефициты могут быть: после перенесенных инфекций (особенно ви­русных) и инвазий (протозойные и гельмин-тозы); при ожоговой болезни; при уремии; при опухолях; при нарушении обмена веществ и истощении; при дисбиозах; при тяжелых травмах, обширных хирургических операци­ях, особенно выполняемых под общим нар­козом; при облучении, действии химических веществ; при старении, а также медикамен­тозные, связанные с приемом лекарств.

По времени возникновения выделяют ан­тенатальные (например, ненаследственные формы синдрома ДиДжорджи), перинаталь­ные (например, нейтропения новорожденно-

го, вызванная изосенсибилизацией матери к антигенам нейтрофилов плода) и постна-тальные вторичные иммунодефициты.

По клиническому течению выделяют ком­пенсированную, субкомпенсированную и деком-пенсированную формы вторичных иммуноде-фицитов. Компенсированная форма сопро­вождается повышенной восприимчивостью организма к инфекционным агентам, вы­зывающим оппортунистические инфекции. Субкомпенсированная форма характеризует­ся склонностью к хронизации инфекционных процессов. Декомпенсированная форма про­является в виде генерализованных инфекций, вызванных условно-патогенными микробами (УПМ) и злокачественными новообразова­ниями.

Известно разделение вторичных иммуноде-фицитов на:

• физиологические:

♦ новорожденности,

♦ пубертатного периода,

♦ беременности и лактации,

♦ старения,

♦ биоритмичности;

• экологические:

♦ сезонные,

♦ эндогенные интоксикации,

♦ радиационные,

♦ СВЧ;

• патологические:

♦ постинфекционные,

♦ стрессовые,

♦ регуляторно-метаболические,

♦ медикаментозные,

♦ онкологические. Иммунодефициты, как первичные, так и

особенно вторичные, широко распростране­ны среди людей. Они являются причиной проявления многих болезней и патологичес­ких состояний, поэтому требуют профилак­тики и лечения с помощью иммунотропных препаратов. Способы иммунокоррекции из­ложены в разд. 12.5.

12.4.2. Аутоиммунные болезни

Аутоиммунные болезни (аутоагрессивные болезни) — болезни, в патогенезе которых ау-тосенсибилизация играет решающую роль.

Различают аутоиммунные реакции и ауто­иммунные заболевания, в основе которых ле­жит взаимодействие компонентов иммунной системы с собственными здоровыми клет­ками и тканями. К аутоиммунным заболева­ниям иногда относят и болезни иммунных комплексов.

Аутоиммунные реакции наблюдаются в норме у здоровых лиц, а также при патологии. В первом случае они протекают непрерывно, и их действие сводится к удалению отмираю­щих, стареющих, больных, модифицирован­ных какими-либо воздействиями клеток. Они являются начальным компонентом разверты­вания иммунного ответа на различные анти­гены. Эти реакции полезны для организма и не перерастают в болезнь.

Аутоиммунные болезни, или аутоаллергия, встречаются реже. В основе этих патологичес­ких состояний лежат аутоиммунные реакции с забарьерными перекрестно реагирующими антигенами, образование «запретных» кло­нов иммунокомпетентных клеток, реагирую­щих с собственными нормальными тканями, генетически запрограммированная слабость иммунного ответа на конкретный антиген, недостаточность Т-супрессоров, блокада ре­цепторов лимфоцитов и другие причины. Они могут быть также следствием приема лекарс­твенных препаратов.

Аутоиммунные заболевания бывают орга-носпецифическими, неорганоспецифически-ми и смешанными. К органоспецифическим относят болезни, при которых аутоантитела специфичны к одному или группе обладаю­щих антигенными свойствами структурных элементов клеток и тканей одного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, врож­денная толерантность к которым отсутствует, например, в случае тиреоидита Хашимото, первичной микседемы, тиреотоксикоза, пер-нициозной анемии и др.). К органонеспеци-фическим заболеваниям относятся патологи­ческие процессы, при которых аутоантитела реагируют, как указывалось, к структурным элементам клеток и тканей данного или даже другого организма, имеющего перекрестные антигенные структуры, примером которых могут служить антинуклеарные антитела при системной красной волчанке, ревматоидном

Таблица 12.2. Аутоиммунные заболевания

артрите. Смешанные болезни включают оба вышеперечисленных механизма.

Довольно часто можно обнаружить нор­мальные аутоантитела, не вызывающие види­мых симптомов заболевания. Они встречают­ся у совершенно здоровых людей, например, ревматоидный и антинуклеарные факторы. Довольно трудно бывает доказать, что види­мая клиническая картина заболевания пред­ставляет собой следствие аутоиммунного про­цесса. Обнаружение антител к аутоантигенам еще не позволяет сделать вывод о причин­но-следственной связи заболевания с ауто­иммунными реакциями. Для подтверждения этого необходимо: выявить иммунный ответ на аутоантиген, имеющий отношение к за­болеванию; идентифицировать его; пассивно перенести заболевание и спровоцировать бо­лезнь соответствующим антигеном в экспе­рименте на животных. В табл. 12.2 представ­лены основные аутоиммунные заболевания человека.

Классическим примером аутоиммунного заболе­вания считается аутоиммунный тиреоидит Хашимото. Это незаметно начинающееся, диффузное увеличение щитовидной железы, которое сопровождается сни­жением ее функции. Женщин заболевание поражает чаще, чем мужчин. Гистологически обнаруживают об-

ширную лимфоидную инфильтрацию с небольшими остатками железистой ткани. Практически во всех слу­чаях аутоиммунного тиреоидита обнаруживаются вы­сокие титры антител к антигенам щитовидной железы, прежде всего к тиреоглобулину и микросомальному антигену. Антитела определяют в РПГА или реакции иммунофлюоресценции (РИФ). Часто обнаружива­ются также антинуклеарные антитела. Патогенез ти­реоидита Хашимото до конца не выяснен. Несмотря на то, что аутоантитела к антигенам щитовидной же­лезы относятся к классу IgG и могут проходить через плаценту, у детей, родившихся от больных матерей, не обнаруживаются заметные симптомы заболевания. При тиреоидите Хашимото появляются лимфоциты, сенсибилизированные к тиреоглобулину и микросом-ному антигену, поэтому можно считать, что в основе заболевания лежат главным образом иммунные реак­ции, опосредованные клетками.

При определенных условиях антитела к поверх­ностным антигенам клетки могут не разрушать ее, а, наоборот, стимулировать. Это наблюдается при тиреотоксикозе. Сыворотка крови больных с тирео­токсикозом способна стимулировать активность щи­товидной железы. Стимулирующий фактор обладает свойствами специфических антител к щитовидной железе. Он блокирует связывание тиреостимулирую-щего гормона с мембраной клеток щитовидной желе­зы, а сам действует как тиреостимулирующий гормон.

Стимулирующий фактор проходит через плаценту, поэтому у детей, родившихся от матерей с тирео­токсикозом, выявляют неонатальный гипертиреоз, который проходит через несколько недель после рож­дения по мере распада материнского IgG.

Иммунные реакции могут иметь значение в разру­шении клеток при остром и хроническом гепатите. Аутоиммунные реакции лежат в основе патогенеза таких заболеваний, как первичный билиарный цир­роз, хронический активный гепатит и криптогенный цирроз печени. Для хронически активного гепатита типично сочетание гипергаммаглобулинемии с ин­фильтрацией тканей печени лимфоцитами и плаз­матическими клетками. В высоком проценте случаев обнаруживаются антинуклеарные и антимитохон-дриальные антитела, а также часто сопутствующие хроническим воспалительным заболеваниям печени антитела к гладкой мускулатуре и ревматоидному фактору. Органоспецифические аутоантитела находят в сыворотке крови примерно 20 % больных, тогда как специфически сенсибилизированные клетки печени, выявляемые с помощью флуоресцирующих антител, обнаруживаются в 80 % случаев. Очевидно, печень функционирует как иммуносорбент для органоспе-цифических аутоантител. Вероятно, в основе им­мунопатологии лежит сенсибилизация лимфоцитов антигенами печени. Лимфоциты больных с хрони­ческим активным гепатитом выделяют фактор тор­можения миграции лейкоцитов в присутствии спе­цифического печеночного антигена. Хронический активный гепатит представляет собой прогрессирую­щее заболевание.

Системная красная волчанка— заболевание кожи и соединительной ткани внутренних органов, в основе которого лежит васкулит, обусловленный иммунны­ми комплексами. Клинические симптомы зависят от того, какая система органов поражена, и отличаются исключительным разнообразием. На передний план выступают патологические изменения кожи, суставов и почек. Возможно увеличение селезенки и лимфа­тических узлов, а также симптомы со стороны желу­дочно-кишечного тракта и нервной системы. В крови отмечается лейкопения. Иммунологическим критери­ем заболевания служат аутоантитела IgG к нативной двухцепочечной ДНК, которые находят почти во всех случаях. Можно обнаружить также антитела к другим ядерным и органоспецифическим антигенам в зависи­мости от локализации поражений. Часто наблюдаются иммуногемолитические осложнения. Концентрация компонентов комплемента СЗ и С4 в сыворотке сни-

жена, уровень IgG повышен. Видимо, вследствие ви­русной инфекции или дисрегуляции В-клеток при красной волчанке образуются аутоантитела к ДНК, которые, реагируя с соответствующим антигеном ядер, образуют растворимые иммунные комплексы, связывающие комплемент. Эти комплексы и служат причиной васкулита и нефропатии, характерных для красной волчанки. При этом заболевании выявляется частичная недостаточность клеточного иммунитета в сочетании с избыточной активностью гуморального.

Ревматоидный артрит— это общее хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов. Оно протекает с повторными обострениями и ремиссиями или постоянно прогрес­сирует, приводя к тугоподвижности суставов, прежде всего кистей и стоп. При ревматоидном артрите происходит отложение активирующих комплемент иммунных комплексов в сосудах и в синовиальной оболочке суставов. Помимо суставов, в процесс вов­лекаются сердце, почки, легкие, ткани глаза и другие органы. Типичным иммунодиагностическим призна­ком болезни считается обнаружение в сыворотке рев­матоидных факторов, которые представляют собой аутоантитела преимущественно IgM к собственным IgG. Ревматоидные факторы характерны не только для ревматоидного артрита, они встречаются и при других коллагенозах и даже при отсутствии явных патологических симптомов, особенно в старости. При ревматоидном артрите выявляются и другие аутоантитела, например антиколлагеновые или анти­нуклеарные.

Хронический гломерулонефрит— обусловлен у чело­века аутоиммунными реакциями. Предполагают, что вызванный бактериальной инфекцией гломеруло­нефрит приводит к распаду тканей и к модификации почечных белков, чем и обусловлено прекращение иммунологической толерантности. Предполагается общность антигенов стрептококка и базальной мем­браны почки. Циркулирующие аутоантитела при гло-мерулонефрите удалось обнаружить только у боль­ных, у которых были удалены обе почки, так как антитела сразу после их образования связываются с почечной тканью.

Помимо хронического гломерулонефрита сущес­твуют и другие формы вовлечения почек в имму­нопатологические процессы: гломерулонефрит, вы­званный иммунными комплексами; IgA-нефропатия; комплемент-дефицитный гломерулонефрит; аллер­гическая гематурия и многие другие.

Аутоиммунная гемолитическая анемия— приобре­тенное хроническое заболевание с чередующими­ся обострениями и ремиссиями, характеризующееся снижением количества эритроцитов при нормальном состоянии костного мозга. Патология встречается с частотой 1:80 000, чаще страдают женщины. В основе заболевания лежит образование аутоантител против зрелых эритроцитов и их предшественников на раз­ных стадиях созревания.

Аутоиммунная нейтропения— характеризуется пол­ным или почти полным отсутствием у пациента по­лиморфно-ядерных лейкоцитов при нормальных по­казателях уровня лимфоцитов и других форменных элементов крови. У больных выявляются аутоантите-ла против лейкоцитов.

Болезнь Аддисонапроявляется в гормональной не­достаточности коры надпочечников с хроническим течением. Характерны гипотония, адинамия, сниже­ние уровня сахара в крови, 17-ОКС — в моче. В крови определяются аутоантитела против митохондрий и микросомаллогенных клеток железы, которые и обус­лавливают атрофию и деструкцию надпочечников.

Болезнь Бехчета— хронический патологический процесс с периодическими обострениями. Для за­болевания характерна триада симптомов: поражение слизистой оболочки рта (стоматит), конъюнктивы глаз, сосудистой оболочки глаз (увеит), а также по­ловых органов. У больных образуются афты, язвы с рубцеванием. В крови обнаружены аутоантитела к эпителию слизистой оболочки ротовой полости.

Болезнь Крона(гранулематозный колит) — рецидиви­рующее заболевание, поражающее в основном толстую кишку; одновременно патологический процесс может локализоваться и в других отделах ЖКТ. Характерный признак болезни — сегментарное повреждение всей толщи стенки толстой кишки лимфоцитарными гра­нулемами с последующим образованием глубоких про­никающих щелевидных язв. Заболевание встречается с частотой 1:4000, чаще страдают молодые женщины.

Болезнь Шегрена— характеризуется лимфоидной инфильтрацией слюнных желез с последующей их атрофией. Основной симптом — сухость слизистой оболочки ротовой полости и конъюнктивы глаза. Слюнные железы поражаются вследствие аутосенси-билизации ипоявления иммунных комплексов.

Болезнь Уиппла(кишечная липодистрофия) — хро­ническое заболевание с поражением тонкой кишки с развитием диспепсии, полиартрита, реже — с пора­жением клапанов сердца, полисерозитом, лимфоаде-нопатией, диффузной пигментацией кожи.

Неспецифический язвенный колит— заболевание, раз­вивающееся по типу диффузного хронического воспа­ления слизистой оболочки кишечника с образованием обширных неглубоких язв. В крови определяются ауто­антитела против энтероцитов толстой кишки.

Пернициозная анемия— заболевание, характеризую­щееся нарушением эритропоэза, развитием гемоблас-тического типа кроветворения, эритрофагии, анемии. Пернициозной анемии часто предшествует атрофи-ческий гастрит. В основе патологического процесса лежит образование аутоантител против париетальных клеток желудка и внутреннего фактора Кастла.

Целиакия(глютеновая болезнь, глютеновая энте-ропатия) — хроническое заболевание тонкой кишки, в основе которого лежит дефицит вырабатываемых слизистой пептидаз, расщепляющих растительный белок — глютенклейцевину, содержащуюся в злаках. Чаще болеют женщины. Клинически заболевание сопровождается энтеритом, особенно при употребле­нии в пищу продуктов, богатых клейковиной.

Следовательно, уже известно множество болезней, в основе патогенеза которых ле­жат аутоиммунные процессы, обусловленные рядом причин, в том числе агрессивностью иммунной системы, направленной на обра­зование аутоантител к собственным антиген­ным структурам клеток и тканей. Эти болезни трудно поддаются лечению. Важное место среди лечебных средств занимают иммунот-ропные препараты, направленные на сниже­ние агрессивности иммунной системы.

12.4.3. Аллергические болезни

На первичный контакт с антигеном орга­низм отвечает образованием антител и сен­сибилизированных лимфоцитов. При пов­торном контакте антиген вступает в реак­цию с антителами и сенсибилизированными лимфоцитами. Эти реакции направлены на устранение антигена, но при определенных условиях могут привести к патологическим последствиям. Заболевание возникает лишь при значительном отклонении иммунореак-тивности от нормы. При повышенном уровне индивидуальной реактивности в отношении данных антигенов речь идет об аллергии (см. гл. 11, разд. 11.4).

Разделение аллергических реакций на че­тыре типа весьма важно с клинической точки зрения. Следует подчеркнуть, что различные

типы аллергических реакции редко встреча­ются в чистом виде; как правило, они соче­таются или же переходят одна в другую в ходе заболевания.

12.4.3.1. Реакции 1 типа
(анафилактические)

Анафилаксия представляет собой иммун­ную реакцию, для которой необходимы спе­цифические цитофильные антитела и клетки. Анафилаксия может проявляться в виде мес­тной (на коже и слизистых) или системной (анафилактический шок) реакции. Местные анафилактические реакции в зависимости от локализации могут выражаться уртикарной сыпью, вазомоторным насморком, бронхи­альной астмой или кишечными расстройства­ми. Так как тучные клетки и базофилы встре­чаются в организме повсеместно, поэтому анафилактическая реакция может протекать в любом органе, однако для каждого вида животных характерны определенные органы, поражаемые чаще, чем другие (шок-органы). У человека чаще поражаются артериолы и бронхи. К анафилактическим реакциям че­ловека, которые вызываются IgE, относятся приступы бронхиальной астмы, сенная ли­хорадка, крапивница, реакции на укусы ос и пчел (табл. 12.3).

12.4.3.2. Реакции II типа
(гуморальные цитотоксические)

Аллергические реакции II типа опосредова­ны антителами к поверхностным антигенам

клетки или к вторично связанным с кле­точной поверхностью антигенам. Решающую роль в этом случае играют антитела, способ­ные активировать комплемент IgGl—3, IgM. Помимо комплементзависимой цитотоксич-ности сюда можно также отнести антителоза-висимую клеточно-опосредованную цитоток-сичность, не нуждающуюся в комплементе.

Антитела, принимающие участие в цито-токсических реакциях, специфичны к детер­минантам клеточной мембраны. Это можно наблюдать при некоторых формах лекарс­твенной аллергии, когда молекулы лекарс­твенного препарата адсорбируются на по­верхности клеток крови. Следствием этого могут быть гемолитическая анемия, лейкоци-топения, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Наибольшее значение для клиники имеют те гуморальные цитотоксические реакции, которые затрагивают эритроциты. Реакция, направленная против эритроцитов другого индивида, называется изоиммунной, а реак­ция против собственных эритроцитов — ау­тоиммунной. У каждого человека в сыворотке имеется высокий титр антител против тех антигенов системы АВО, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. При перели­вании несовместимой крови эти изогемаг-глютинины вызывают цитотоксическую им­мунную реакцию, которая сопровождается гемолизом крови. При повторных беремен­ностях резус-положительным плодом у резус-отрицательных женщин в крови образуются антирезус-IgG, способные проходить через

плаценту и, оказывая цитотоксическое дейс­твие на эритроциты плода, разрушать их. Это ведет к развитию гемолитической болезни новорожденных. При аутоиммунных гемоли­тических анемиях образуются аутоантитела к антигенам собственных эритроцитов, кото­рые их разрушают при участии комплемен­та. Некоторые низкомолекулярные вещества, например определенные лекарственные пре­параты, обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенны-ми и вызвать образование антител с разви­тием гемолитической анемии. Так действуют хинин, фенацетин, салицилаты, стрептоми­цин, пенициллин, цефалоспорины, сульфа­ниламиды и др. Аналогичным образом объек­том цитотоксического действия могут стать и другие форменные элементы крови (аграну-лоцитоз, тромбоцитопения).

12.4.3.3. Реакции III типа (иммунокомплексные)

Аллергические реакции III типа опосредо­ваны иммунными комплексами, которые об­разуются при преципитации в небольшом из­бытке антигена. В зависимости от количества и иммуногенности антигена иногда проис­ходит отложение образовавшихся иммунных комплексов в тканях. Биологические свойства таких комплексов обусловлены прежде всего соотношением АГ-АТ. Иммунные агрегаты, образовавшиеся при значительном избытке антигена, имеют малые и средние размеры и могут обладать токсическим действием. В образовании токсических иммунных комп­лексов могут принимать участие IgM, IgGl—3, связывающие комплемент. Благодаря актива­ции комплемента, в местах отложения иммун­ных комплексов происходит высвобождение биологически активных медиаторов-анафи-лотоксинов (СЗа, СЗb, С5а), которые, повы­шая проницаемость сосудов и привлекая по­лиморфно-ядерные лейкоциты, способству­ют развитию воспаления. Фагоцитированные токсические иммунные комплексы повреж­дают и разрушают гранулоциты, из которых выделяются протеолитические ферменты, в свою очередь разрушающие ткани организма. Поэтому симптомы, вызываемые токсичес­кими иммунными комплексами, обусловлены

также повреждающим действием токсических факторов эндогенной природы, высвобожда­ющихся при воспалении в результате актива­ции комплемента и распада нейтрофилов.

Иммунные комплексы могут образовываться либо в кровотоке, когда антиген и антитела од­новременно находятся в плазме крови, либо в тканях, когда антиген введен в ткань, а антитела находятся в крови и происходит их встречная взаимная диффузия. В первом случае развива­ется обусловленный иммунными комплексами васкулит, во втором — феномен Артюса. При ал­лергическом васкулите образование иммунных комплексов происходит при небольшом избытке антигена непосредственно в просвете сосуда. Местом их нахождения может стать любой кро­веносный сосуд, и тогда в результате актива­ции комплемента и лейкотаксиса происходит повреждение ткани и даже запустение сосуда. Чаще поражаются сосуды нижних конечностей и капилляры почечных клубочков. Типичный пример аллергического васкулита — гломеруло-нефрит. Решающее значение при данном виде патологии имеет сам факт персистенции антиге­на и его концентрация. Так, некоторые микробы, особенно стрептококки группы А, и продукты их распада способствуют развитию хронического гломерулонефрита. Как особый случай васкули­та, обусловленного иммунными комплексами, можно рассматривать сывороточную болезнь, которая развивается через 8—10 дней после од­нократного введения чужеродной сыворотки и сопровождается повышением температуры, уве­личением селезенки и лимфатических узлов, лейкоцитозом и снижением активности ком­племента. Симптомы сывороточной болезни возникают с появлением в кровотоке антител и сохраняются до тех пор, пока в кровотоке на­ходится свободный антиген. После иммунной элиминации антигена симптомы исчезают. При феномене Артюса иммунная реакция первично направлена только на чужеродный антиген, од­нако высвобождение лизосомальных фермен­тов в местах отложения иммунных комплексов приводит к вторичному повреждению тканей. Классическая реакция Артюса у человека наблю­дается прежде всего при воздействии некоторых ингаляционных аллергенов, особенно при регу­лярных повторных воздействиях. К подобным заболеваниям относится аллергический альве-

олит, при котором в сыворотке больных часто обнаруживаются преципитирующие антитела к промышленным аллергенам («лёгкие фермера», «лёгкие птичника»).

12.4.3.4. Реакции IV типа (опосредованные Т-лимфоцитами)

Существует ряд антигенов, которые сти­мулируют преимущественно Т-лимфоциты и вызывают благодаря этому формирование главным образом клеточного иммунитета. К ним относятся антигены внутриклеточных паразитов (бактерий, грибов, вирусов, про­стейших), чужеродных тканей (трансплан­татов), природные и синтетические гаптены (лекарственные препараты, пищевые краси­тели и др.). Таким образом, ГЗТ может вызы­ваться практически всеми известными анти­генами, но наиболее ярко она проявляется на полисахариды и низкомолекулярные пепти­ды, т. е. низкоиммуногенные антигены. При этом реакцию вызывают малые дозы аллерге­нов и, особенно при внутрикожном введении, что вызывает сенсибилизацию Т-хелперов. Сенсибилизированные лимфоциты выделяют медиаторы, в том числе интерлейкин-2, ко­торые активируют макрофаги и вовлекают их в процесс разрушения антигена, вызвавшего сенсибилизацию. Цитотоксичность проявля­ют и сами Т-лимфоциты. О роли лимфоцитов в возникновении ГЗТ свидетельствует воз­можность адаптивной передачи аллергии от сенсибилизированного организма несенси-билизированному с помощью введения лим­фоцитов, а также подавления этой реакции антилимфоцитарной сывороткой.

Морфологическая картина при ГЗТ носит воспалительный характер, обусловленный реакцией лимфоцитов и макрофагов на об­разующийся комплекс антигена с сенсиби­лизированными лимфоцитами и проявляется через 24—48 ч. Ее типичным примером слу­жит туберкулиновая реакция. Внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированно­му индивиду вызывает покраснение и отек на месте инъекции, достигающие максимума через 24—48 ч с момента введения аллергена. Образуется плотная гиперемированная папу­ла с некрозом в центре. Некротизированная ткань иногда отторгается, оставляя после се-

бя изъязвление, которое медленно зажива­ет. Гистологически обнаруживают скопление макрофагов и лимфоцитов.

Введение лекарственных препаратов или даже просто контакт с некоторыми низкомо­лекулярными веществами может вызвать ГЗТ. Низкомолекулярные соединения обладают свойствами гаптенов и, присоединившись к носителям, которыми являются собственные белки организма, индуцируют развитие ГЗТ. Типичный пример опосредованной клетка­ми гиперчувствительности кожи представляет контактная экзема. При встрече сенсибили­зированного индивида с гаптеном происходит локальная активация Т-лимфоцитов и макро­фагов. Происходящее при этом высвобожде­ние лимфокинов запускает патологический процесс, который клинически проявляется экземой. Наиболее часто контактную аллер­гию вызывают синтетические моющие средс­тва, соединения хрома, никеля, ртути, пара-фенилендиамин, динитрохлорбензол, многие консерванты и медикаменты.

12.4.4. Иммунопролиферативные заболевания

Группа этих заболеваний объединяет па­тологические иммунопролиферативные про­цессы, которые исходят из клеток иммун­ной системы. Патология включает широкий спектр состояний — от доброкачественных инфекций (например, инфекционный мо-нонуклеоз) до нарушений злокачественного характера. Среди иммунопролиферативных заболеваний можно выделить ситуацию с вы­раженным клеточным полиморфизмом или с преобладанием однотипных клеточных форм. Классификация иммунопролиферативных заболеваний представлена в табл. 12.4.

Лимфогранулематоз(болезнь Ходжкина) — пред­ставляет собой заболевание лимфоидной ткани. Для него характерно увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, а также сопутствующие инфек­ции. Диагноз подтверждается путем биопсии пе­риферических лимфатических узлов — характерной находкой так называемых клеток Ходжкина и много­ядерных гигантских клеток Штернберга. Этиология заболевания неясна. Наблюдается злокачественное перерождение Т-лимфоцитов с последующей неоп­ластической трансформацией ретикулярных клеток.

Таблица 12.4. Классификация иммунопролиферативных болезней

Инфекционный мононуклеоз— доброкачественное иммунопролиферативное заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна—Барр, которое характеризуется увеличением шейных лимфоузлов, лейкоцитозом, причем более половины лейкоцитов периферической крови — моноциты.

Хронический лимфолейкозхарактеризуется лейкоци­тозом, увеличением лимфоузлов, изменениями кожи, рецидивирующими инфекциями. Помимо нормаль­ных Т- и В-лимфоцитов наблюдаются пролифериру-ющие в той или иной степени атипичные клетки, ко­торые по их поверхностным маркерам можно отнести к В-лимфоцитам. Это иммуноглобулин-продуцирую-щие, но не иммуноглобулин-секретирующие клетки.

К плазмоцитопролиферативным заболевани­ям относят плазмоцитому (множественную миело-му), макроглобулинемию и болезнь тяжелых цепей. Плазмоцитома характеризуется моноклональной пролиферацией плазматических клеток, парапротеи-немией, инфильтрацией костной ткани плазматичес­кими клетками.

Для болезни тяжелых цепей характерен усиленный синтез фрагментов Н-цепей иммуноглобулинов.

Иммунокоррекция

При иммунодефицитах для профилактики возникающих инфекционных болезней ис­пользуют химиотерапию и химиопрофилак-тику. Детям с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами назначают антибиотики узкого спектра действия. Такой курс химиоте­рапии может продолжаться годами.

С целью восстановления функциональной полноценности иммунной системы приме­няют заместительную терапию — введение

препаратов иммуноглобулинов, пересадка эмбрионального тимуса и костного мозга.

Для активации или супрессии (подавления) иммунной системы применяют специфичес­кие и неспецифические препараты и методы воздействия, с помощью которых проводят и ммунокоррекцию.

Иммуномодуляцияили иммунокоррекцияяв­ляется разделом клинической иммунологии, изучающим способы и методы профилактики и лечения болезней или состояний (иммуно-дефицитов), связанных с нарушением функ­ции иммунной системы.

Препараты, влияющие на иммунный статус и применяемые для иммунокоррекции назы­вают иммуномодуляторами. К настоящему времени известны сотни иммуномодуляторов применяемых в медицине. Все иммуномоду-ляторы можно подразделить по вектору, т. е. по направлению и характеру влияния на им­мунитет (табл. 12.5).

Стимулирующее и супрессорное действие, как активное, так и пассивное, как специфи­ческое, так и неспецифическое, могут оказы­вать иммуномодуляторы различной природы и происхождения, далеко отстоящие друг от друга по химической природе и источнику по­лучения. Выделяют эндогенные и экзогенные иммуномодуляторы. К эндогенным относятся вещества, синтезируемые самим организмом и участвующие тем или иным способом в им­мунном процессе, а к экзогенным — чужерод­ные для организма вещества, поступающие извне. Классификация иммуномодуляторов по природе и происхождению представлена в табл. 12.6. К эндогенным иммуномодуляторам

относятся все иммуноцитокины, иммуногло­булины, другие иммунореагенты, участвую­щие в специфическом и неспецифическом звеньях иммунитета. Эндогенные иммуно-модуляторы являются гомологичными, гене­тически нечужеродными для организма, так как они относятся к естественным и необхо­димым регуляторам процессов иммуногенеза в норме. К экзогенным иммуномодуляторам относятся вещества органической и неорга­нической природы, а также сложные вещества неустановленного состава, способные влиять на иммунную систему. Все экзогенные имму-номодуляторы чужеродны для организма, так как они не встречаются в организме, не син­тезируются им и могут попадать в него только извне спонтанно или «преднамеренно» в виде профилактических и лечебных препаратов.

Независимо от природы и источника проис­хождения эндогенные и экзогенные иммуно-модуляторы оказывают как стимулирующее, так и супрессорное, как специфическое, так и неспецифическое влияние на иммунную систему. Некоторые из эндогенных иммуно-модуляторов получены с помощью генной инженерии и уже применяются в клинике (см. гл. 6). Уровень разработки эндогенных иммуномодуляторов в России представлен в табл. 12.7.

Иммуномодуляторы различаются по меха­низму действия на иммунную систему. Одни из них влияют преимущественно на В-сис-тему (например, пептиды костного мозга),

другие — на Т-систему (например, пептиды тимуса), третьи — на систему А-клеток (на­пример, Л ПС), а четвертые оказывают ком­бинированное действие на Т-, В- и А-систему (например, мурамилдипептид и его производ­ные). Нет иммуномодуляторов, избиратель­но действующих только на какую-либо одну систему иммунитета. Однако каждому имму-номодулятору, помимо общего комбинирован­ного влияния на иммунную систему, присуще преимущественное действие на определенное звено иммунного процесса. Одни из них дейс­твуют главным образом на стволовую клетку костного мозга, другие — на дифференциров-ку иммунокомпетентных клеток, третьи — на синтез иммуноглобулинов, четвертые — на фагоцитоз или интерферонообразование, и т. д. Классификация иммуномодуляторов по механизму действия представлена в табл. 12.8. Конечно, такая классификация должна быть сопряжена с классификацией первичных и вторичных иммунодефицитов, базирующейся на механизмах и причинах, которые лежат в основе нарушений функций иммунной систе­мы и на которые, в случае иммунокоррекции, следует воздействовать с помощью иммуномо­дуляторов.

Цель оптимальной иммунокоррекции — на­правленное воздействие на способность орга­низма к иммунному ответу, т. е. на активацию или подавление активности иммунной систе­мы в зависимости от показаний. Например, для создания иммунитета к возбудителям

Таблица 12.6. Классификация иммуномодуляторов по природе и происхождению

инфекционных болезней иммунную систему активируют с помощью вакцин, а пассивный иммунитет создают введением сывороток или иммуноглобулинов. При аллергических состояниях и некоторых иммунопатологи­ческих процессах необходимо подавить им­мунную систему, поэтому применяют имму-

нодепрессанты. Они же применяются при трансплантации органов и тканей. Особое значение приобретает антигенспецифическая стимуляция или супрессия. Поскольку в кли­нике существуют определенные ограничения, основным подходом к лечению остается не­специфическая коррекция.

Таблица 12.X. классификация иммуномодуляторов по механизму действия с учетом механизма развития первичных и вторичных иммунодефишпов

1. Действие (активирующее или супрессорное) на гуморальное звено специфического иммунитета

1.1. На стволовую клетку костного мозга

1.2. На дифференцировку и созревание В-лимфоцитов

1.3. На синтез иммуноглобулинов различных классов

1.4. На рецепторный аппарат В-лимфоцитов

1.5. На аффинитет и авидность иммуноглобулинов

1.6. На синтез иммуноцитокинов направленного действия

2. Действие (активирующее или супрессорное) на клеточное звено специфического иммунитета

2.1. На стволовую клетку костного мозга

2.2. На дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов

2.3. На активность субпопуляций специализированных Т-лимфоцитов

2.4. На взаимодействие Т-лимфоцитов с клетками-мишенями

2.5. На кооперативные взаимоотношения Т-лимфоцитов с В-лимфоцитами и А-клетками

2.6. На синтез иммуноцитокинов направленного действия

3. Действие на неенецифическое звено иммунитета

3.1. На активность фагоцитоза моноцитов

3.2. На систему интерферонагенеза

3.3. На синтез комплемента

3.4. На активность ферментов, в первую очередь лизоцима

3.5. На синтез неспецифических защитных белков сыворотки крови

3.6. на активность гормональной системы

4. Комбинированное действие на гуморальное, клеточное и неспецифическое звенья иммунного процесса
5. Действие, координирующее работу иммунной системы

5.1. На центральную и периферическую нервную системы, а также на эндокринную систему, играющую роль в регуляции деятельности иммунной системы

5.2. На центральные органы иммунной системы (тимус, костный мозг)

5.3. На отдельные звенья иммунного процесса и кооперацию иммунокомпетентных клеток

5.4. На обменные процессы в иммунокомпетентных клетках и синтез иммуноцитокинов

Возможная модуляция при достижении иммуносупрессии или иммуностимуляции в значительной мере зависит от особенностей иммунного ответа. Ввиду сложности межкле­точных взаимоотношений иммуносупрессия, оказывая влияние и на чувствительные клет-ки-супрессоры, может дать иммуностимули­рующий эффект. С другой стороны, некото­рые активные факторы тимуса путем актива­ции клеток-супрессоров вызывают состояние, которое можно отнести к иммуносупрессии.

Общим принципом иммунокоррекции яв­ляется ее проведение на фоне полноценно­го питания, приема витаминных препаратов, микро- и макроэлементов. Некоторые из них обладают иммуномодулирующим действи­ем, что необходимо соотносить с характером иммунных нарушений у пациентов. Важным

компонентом иммунокоррекции является ис­пользование энтеросорбентов, выводящих из организма соли тяжелых металлов, АГ, ра­дионуклиды, нитраты и нитриты. Принципы иммунокоррекции следующие:

1. Иммунотерапию применять только пос­ле определения состояния иммунной системы, т. е. иммунного статуса, и выявления недоста­точного функционирования звена иммунитета.

2. Иммунотерапию обязательно назначать при нарушениях иммунного статуса, сопро­вождающихся клиническими симптомами.

3. В процессе иммунотерапии необходимо сле­дить за состоянием иммунного статуса в динамике.

4. Использовать иммуномодуляторы для профилактики тех воздействий, которые мо­гут вызвать иммунодефициты (экологичес­кие, социальные и другие факторы).