Механизмы действия НПВС

Как и патогенез воспаления, механизм действия сложен и направлен на различные фазы и компоненты воспалительного процесса. По современным представлениям, среди механизмов, участвующих в реализации противовоспалительного эффекта НПВС, прежде всего следует отметить воздействие на активность медиаторов и модуляторов воспаления (гистамин, серотонин, простогландины (ПГ), кинины (брадикинины) и др.).

Гистамин и серотонин высвобождаются в тканях из тучных клеток практически при всех острых воспалительных реакциях, участвуют в развитии вазодилятации и повышении проницаемости капиляров, способствуя тем самым развитию отечной фазы воспалительного процесса.

Развитию микроциркуляторных расстройств в наибольшей мере способствуют такие медиаторы воспаления, как кинины и ПГ, уровень которых в очаге воспаления резко возрастает.

Под воздействием НПВС имеет место подавление активности и снижение концентрации названных провоспалительных агентов. При этом, изучаемые НПВС различаются по степени выраженности ингибирующего действия на медиаторы воспаления. Например, индометацин обладает антисеротониновым, антибрадикининовым и антипростогландиновым действиями, но не влияет на образование гистамина и его высвобождение из тканевых депо.

Принято считать, что главным в механизме противовоспалительного , а также болеутоляющего и жаропонижающего эффектов современных НПВС является антипростогландиновая направленность действия. ПГ, как известно, являются мощными флого-, альго- и пирогенами. Установлено, что не все современные НПВС ингибируют ферментный комплекс ПГ-синтазу (циклооксигеназу), под влиянием которой в животном организме из арахидоновой кислоты образуются различные ПГ, в том числе простациклин (ПГ I2) - в стенке кровеносных сосудов и тромбоксан (ТхА2) - в тромбоцитах.

Весьма важным в механизме противовоспалительного действия НПВС является влияние на лизосомы и подавление активности лизосомальных ферментов, высвобождающихся из лизосом фагоцитирующих клеток (лейкоцитов, синовицитов). Стабилизирующее влияние НПВС на лизосомы в наибольшей мере выражено у вольтарена и индометацина. Снижая проницаемость клеточных мембран, НПВС предупреждают высвобождение физиологически активных веществ, что приводит в итоге к подавлению экссудативной фазы воспаления.

НПВС присуще свойство разобщать окислительное фосфорилирование в тканях, что приводит к ограничению образования АТФ и ее доступа в очаг воспаления. Обмен веществ в воспаленных тканях, как известно, повышен и нуждается в дополнительной энергии. Наблюдающийся под влиянием НПВС дефицит АТФ в эритроцитах может способствовать снижению скорости их прохождения по капиллярам. Это может повлечь за собой нарушение микрогемоциркуляции со всеми вытекающими отсюда последствиями, о чем будет сказано ниже (в осложнениях, вызываемых НПВС).

НПВС (салицилаты, пиразолоны, индометацин и др.) угнетают гиалуронидазу - фермент, расщепляющий гиалуронувую кислоту, являющуюся цементирующим веществом соединительной ткани. Определенную роль в улучшении микроциркуляторных процессов играет фибринолитическая активнсть НПВС (индометацин, пиразолоны).

В механизме противовоспалительного действия НПВС значительная роль отводится антипролиферативным свойствам этих препаратов, т.е. способности подавлять пролиферативную фазу хронического воспалительного процесса. Это обусловлено ингибированием синтеза коллагена фибробластами грануляционной ткани.

Механизм болеутоляющего действия НПВСобусловлен, прежде всего, их антимедиаторными свойствами. Подавление в очаге воспаления активности и концентрации гистамина, серотонина, кининов, ПГ, являющихся сильными альгогенами (algos - боль), способствует снижению интенсивности болевой реакции. Этому способствует также уменьшение воспалительного отека, вызывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей. Эти два фактора в совокупности отражают периферический компонент анальгетического действия НПВС.

Центральный компонент болеутоляющего эффекта препаратов заключается в их способности разобщать межнейронную передачу импульсов в ЦНС (главным образом на уровне таламуса и гипоталамуса). Полагают, что в механизме анальгезии ведущим является периферический компонент. Противовоспалительный и анальгезирующий эффекты НПВС следует рассматривать как взаимосвязанный процесс: противовоспалительное действие облегчает болевую реакцию, а снижение боли способствует ослаблению выраженности воспаления.

Жаропонижающее действие НПВСреализуется несколькими путями. Во-первых, посредством ингибирования синтеза и метаболизма ПГ, являющихся мощными пирогенами. Вступая в конкурентный антагонизм с ПГ на уровне терморецепторов гипоталамуса, НПВС вызывают торможение теплопродукции в организме. С другой стороны, под воздействием НПВС усиливается теплоотдача за счет расширения периферических сосудов и повышения потоотделения, что в итоге приводит к нормолизации температуры тела. Это особенно заметно после приема аспирина.

В основе антиагрегантного действия НПВСлежит свойство этих препаратов в малых дозах тормозить активность фермента простагландин - синтетазы тромбоцитов и снижать в них уровень тромбоксана. При этом выявлены существенные различия такого действия у разных НПВС. Так, аспирин в отличии от индометацина вызывает необратимое ингибирование фермента. Поэтому после однократного приема аспирина клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов у человека сохраняется в течение 48 часов и более. При использовании индометацина этот процесс происходит параллельно уменьшению дозы препарата в крови. Указанные различия следует учитывать в клинике.

Иммунодепрессивное действиеНПВС связывают с ингибированием трансформации лимфоцитов.

Имеются также данные, свидетельствующие о том, что НПВС снижают число фагоцитированных иммунных комплексов (антител) у больных ревматоидным артритом.