МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ МАЗИ. ИЗГОТОВЛЕНИЕ.

Комбинированные мази — это многофазные мази, представляющие собой сочетание различных типов дисперсных систем (расплавов, растворов, экстракционных мазей, суспензий, эмульсий). В мазях подобного типа выписывают лекарственные вещества с различными физико-химическими свойствами.

При изготовлении комбинированных мазей руководствуются теми же принципами, что и при изготовлении более простых дисперсных систем. Процесс изготовления комбинированных мазей не должен быть длительным и трудоемким, используемые технологические приемы должны быть рациональными, предупреждать нежелательные взаимодействия веществ между собой, расслоение мази в процессе изготовления и хранения, обеспечивать однородность.

Изготовление комбинированных мазей целесообразнее начинать с суспензионного концентрата мази, так как в сухой ступке легче измельчаются вещества. Исключение составляют мази, содержащие вещества, вводимые по типу эмульсии и находящиеся на предметно-количественном учете. В этом случае изготовление начинают с эмульсионного концентрата мази или с изготовления раствора (в случае гидрофильных основ). Однако вещества, вводимые по типу суспензии, должны быть предварительно измельчены и отсыпаны на капсулу либо их измельчают в отдельной ступке. Летучие вещества, по возможности следует добавлять в последнюю очередь (или при завершении определенной технологической операции).

Всегда следует помнить о возможных процессах взаимодействия. Так, нельзя одновременно растворять соли алкалоидов и азотистых оснований с протарголом, колларголом, ихтиолом — возможна коагуляция. Нельзя допускать совместного измельчения солей алкалоидов и веществ, обладающих высокой сорбционной активностью (глиной белой, тальком, крахмалом, висмута нитратом основным,цинка оксидом и др.).Сорбция составляет 30-50% с последующей незначительной десорпцией и снижением высвобождением веществ из мазей.

Выбор варианта технологии. При выборе оптимального варианта учитывают физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ (основ):

- характер кристаллов лекарственных веществ;

- способность лекарственных веществ растворяться в различных средах (воде, глицерине, димексиде, растительных и минеральных маслах, полиэтиленгликолях, силиконовых жидкостях, этаноле, диэтиловом эфире, хлороформе, расплавленном вазелине, ланолине безводном и других средах);

- способность ингредиентов мази смешиваться между собой, обладать свойствами межфазного распределения;

- возможность физико-химического или химического взаимодействия между ингредиентами прописи;

- свойства вспомогательных веществ (растворяющую, диспергирующую, эмульгирующую способность, атимикробные свойства и др.);

- состав основы и ее происхождение, основные свойства (температуры плавления, затвердевания; вязкость; способность смешиваться с водой и другими средами и др.).

Фармакологический эффект мази в значительной степени зависит от дисперсности лекарственных веществ в мази. Наиболее активны мази, содержащие вещества в растворенном или тонко измельченном состоянии. В связи с этим очень важно знать способность лекарственных веществ растворяться в различных средах. Выбирая растворитель для лекарственных веществ, руководствуются правилом: «Подобное растворяется в подобном».

Расчеты. Мази изготавливают в концентрации по массе. На оборотной стороне ППК рассчитывают массу каждого из лекарственных веществ; массу основы или ее компонентов; общую массу мази и процентное содержание лекарственных веществ, вводимых, как при изготовлении суспензий (не растворимых в воде и основе любого типа), и в ряде случаев для веществ, вводимых по типу образования эмульсии; количество вспомогательной жидкости, вводимой дополнительно для измельчения нерастворимых веществ по правилу оптимального измельчения или для растворения (с учетом растворимости).

Оптимальное количество всех дополнительно вводимых жидкостей не должно превышать норму допустимого отклонения в массе мази, а также значение водопоглощающей способности основы или смешиваемости с ней.

Изготовление мазей. Мази изготавливают в условиях, сводящих к минимуму их микробную контаминацию.

Стерильными должны быть:

- мази глазные;

- мази, вводимые в полости, не содержащие микроорганизмов (среднее ухо, матка, мочевой пузырь), на поврежденную слизистую (раны, ожоги);

- мази, назначаемые новорожденным, содержащие антибиотики и другие антимикробные вещества.

В препаратах для применения на слизистую носа, горла жизнеспособных микроорганизмов может быть не более 100 в 1 г при отсутствии бактерий семейства Enterobacteriacaeae, Ps. aeruginosa, Staphylococcus aureus. Во всех других нестерильных мазях допускается не более 1000 жизнеспособных бактерий и 100 грибов (дрожжевых и плесневых) в 1 г при отсутствии тех же микроорганизмов. Нормы микробной контаминации включены в ГФ.

Технология мазей включает несколько стадий:

- плавление,

- растворение,

- эмульгирование,

- измельчение,

- смешивание,

- упаковку,

- маркировку (оформление к отпуску).

Подготовка основы. На этой стадии:

- измельчают основу или ее компоненты (например, парафин, воск, масло какао и др.);

- плавят основу или ее компоненты (вазелин, ланолин безводный, воск, парафин и др.);

- изготовливают гидрофильный гель (набухание с последующим растворением: желатина, производных целлюлозы и др.).

Перед измельчением компоненты основы выдерживают в холодильнике, при этом повышается их хрупкость и облегчается измельчение.

Твердые основы и ПАВ сплавляют в фарфоровых чашках на водяной бане с учетом температуры плавления, начиная с более тугоплавких компонентов. Для измельчения твердого вещества расплавляют либо всю основу, либо часть ее в необходимом количестве, которое зависит от концентрации измельчаемого вещества. Плавлению не подлежат эмульсионные основы (ланолин водный, эмульсия консистентная «вода/вазелин» и др.), так как при нагревании происходит расслоение эмульсии и испарение воды.

Технология изготовления гидрофильных гелей: крахмало-глицеринового, желатино-глицеринового, гелей МЦ, Na-КМЦ и других приведена в гл. 14.

Поскольку, как уже отмечалось ранее, мази как физико-химические дисперсные системы могут быть гомогенными и гетерогенными, технология их изготовления, включает все перечисленные стадии (в случае сложных комбинированных мазей) или некоторые из этих стадий.

Введение лекарственных веществ в основу. В соответствии с указанием ГФ вещества, растворимые в основе, растворяют в ней. Лекарственные вещества, легко растворимые в воде, растворяют в минимальном количестве воды и смешивают с основой; вещества, не растворимые ни в основе, ни в воде, а также водорастворимые, но выписанные в больших количествах, растирают, используя правило оптимального диспергирования, и в виде мельчайших порошков тщательно смешивают с основой.

Летучие жидкости, по возможности, добавляют в последнюю очередь.

Таким образом, если основа липофильного характера, то жирорастворимые (липофильные) вещества образуют мазь-раствор (гомогенную мазь), твердые вещества, не растворимые в основе — мазь-суспензию, гидрофильные вещества — мазь-эмульсию.

Для эмульгирования водных, спиртовых, глицериновых жидкостей чаще всего используют ланолин безводный, однако более целесообразно для этого использовать сплав ланолина безводного и вазелина в соотношении 1:9, который благодаря меньшей вязкости обладает лучшей эмульгирующей способностью.

Если основа гидрофильного характера, то гидрофильные вещества будут образовывать мазь-раствор (гомогенную мазь), липофильные жидкости — мазь-эмульсию, твердые вещества, не растворимые в основе, — мазь-суспензию. Последние образуются в тех случаях, когда в составе мази на любой из основ присутствуют вещества, не растворимые ни в липофильных, ни в гидрофильных жидкостях или компонентах основы.

Суспензионная мазь может образоваться также в случае превышения предела растворимости вещества в основе, а также в тех случаях, когда количество дополнительной жидкости, необходимой для растворения лекарственных веществ либо превысит эмульгирующую способность основы, либо приведет к значительному снижению вязкости, либо даст отклонение в массе мази выше нормы допустимого отклонения. В порядке исключения при введении резорцина, цинка сульфата, несмотря на их растворимость в воде, получают мази-суспензии (кроме глазных) для замедления резорбции, пролонгирования действия и снижения токсического, раздражающего действия на ткани. Мази-суспензии изготавливают также с антибиотиками во избежание их деструкции в водной среде.

Протаргол, колларгол и танин в целях обеспечения терапевтического действия всегда вводят в состав мази, растворив их в минимальном количестве воды, независимо от концентрации. Если воды очищенной недостаточно для получения коллоидного состояния веществ, допускается введение глицерина в количестве 1/2 массы вещества с последующим его растворением в воде очищенной в соотношении 1:2. Танин растворяют пополам с горячей водой (или в горячей ступке, в зависимости от выписанной массы).

Экстракты сухие и густые растворяют в равном количестве смеси этанола, глицерина и воды в соотношении 1:3:6 и смешивают с основой.

Некоторые лекарственные вещества способны растворяться в вазелине при нагревании: ментол — до 20 %; камфора — до 15 %; тимол — до 6 %; эфедрин, йод — 1 %; сера осажденная — 0,5 % и др. Ментол, тимол, камфору, учитывая их летучесть, растворяют в липофильных основах при нагревании не выше 40 °С. Йод кристаллический предварительно растворяют в насыщенном растворе калия йодида с образованием растворимого комплекса.

Растворенные и измельченные лекарственные вещества смешивают с основой, снимая массу 3 — 4 раза целлулоидной пластиной со стенок ступки и головки пестика в центр ступки. При изготовлении паст (суспензионных мазей с содержанием твердой фазы более 25 % общей массы мази) лекарственные вещества смешивают с расплавленной основой, сначала с количеством основы в соответствии с правилом оптимального диспергирования (50 %), затем добавляют остальное количество расплава и перемешивают до полного охлаждения мази.

Упаковка и оформление. Изготовленные мази переносят в ши-рокогорлые банки для отпуска с помощью целлулоидного скребка. Для удаления из банки пустот ее периодически постукивают о смягченную поверхность. Закрывают навинчивающейся пластмассовой крышкой с полимерной или пергаментной прокладкой, наклеивают этикетку «Мазь» или «Наружное» с предупредительными надписями или дополнительными этикетками «Хранить в прохладном и защищенном от света месте» во избежание микробной контаминации, снижения химической и физико-химической стабильности.

На банку наклеивают рецептурный номер. Если в составе мази присутствуют вещества списка А, мазь снабжают дополнительной этикеткой «Обращаться осторожно», при наличии наркотических веществ банку опечатывают, вместо рецепта выдают сигнатуру, а рецепт остается в аптеке.

Контроль качества. Органолептический контроль. Правильно изготовленные мази, пасты, кремы, гели, линименты должны быть внешне однородными, не расслаиваться, иметь соответствующую консистенцию. Цвет и запах должны соответствовать введенным в состав мази веществам. Суспензионные линименты должны легко ресуспендироваться.

Для проверки однородности используют методику, описанную в ГФ X. Берут четыре пробы мази по 0,02—0,03 г, помещают на два предметных стекла по две пробы, покрывают вторым предметным стеклом, плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом на расстоянии 25 — 30 см в трех из четырех исследуемых пробах не должно обнаруживаться видимых частиц. В случае обнаружения повторное исследование проводят в восьми пробах. При этом допускается наличие видимой неоднородности не более, чем в двух пятнах.