Остеокластогенез

Для дифференцировки остеокластов необходимы колониестимулирующий фактор макрофагов (M‑CSF) и белки семейства TNF остеопротегерин (OPG), остеопротегерин лиганд (OPGL), или RANK лиганд (RANKL), и RANK–рецептор, продуцируемые стромальными клетками костного мозга и остеобластами. Транскрипционный фактор c-Fos и транскрипционный комплекс NF-B стимулируют остеокластогенез (рис. 6-53).

M‑CSF стимулирует митоз колониеобразующей единицы для гранулоцитов и моноцитов (CFU-GM) и дифференцировку раннего предшественника остеокласта (c-Kit⁺/c-Fms⁺/CD11b⁺/RANK–) в более зрелую клеткуc-Kit⁺/c-Fms⁺/CD11b⁺/RANK⁺ — преостеокласт, чувствительный к RANKL. Образующиеся преостеокласты в дальнейшем сливаются с образованием многоядерных клеток.

RANKL, секретируемый остеобластами и стромальными клетками, существует как в растворимой форме, так и будучи связанным с мембраной этих клеток. связанный с мембраной RANKL расщепляется с участием MMP илиADAM RANKL связывается с RANK–рецептором (RANK — Receptor Activator of NF-B) на поверхности преостеокласта (рис. 6-54). Активация RANK служит сигналом для белков-адапторов TRAF6 (TNFReceptor-Associated Factor 6) и Gab2. Белки-адапторы активируют в клетке сигнальные молекулы (включая фактор транскрипции NF-B, протеинкиназы JNK и c-Src), запускающие дифференцировку и резорбтивную активность остеокласта. Белки MAPK контролируют белки семейства AP1, такие, как Jun, Fos и FRA, регулирующие гены, необходимые для остеокластогенеза.

Остеопротегерин. Стромальные клетки и остеобласты секретируют ещё один растворимый белок семействаTNF — остеопротегерин (OPG), выполняющий роль рецептора-«ловушки» для RANKL. Связываясь с RANKL и блокируя взаимодействия RANKL/RANK, остеопротегерин защищает костную ткань от резорбции остеокластами.

Клетки, участвующие в воспалительных реакциях (например, активированные T–лимфоциты), а также опухолевые клетки могут усиливать остеокластогенез, продуцируя растворимые или связанные с мембраной M-CSF и RANKL, пептид, относящийся к паратиреоидному гормону (PTHrP), цитокины, простагландины. T–лимфоциты, наряду с экспрессией RANKL, секретируют -ИФН, который активирует систему “убиквитин-протеасома” в преостеокласте, что приводит к разрушению TRAF6 и, как следствие, блокаде дифференцировки остеокласта.

Паратиреоидный гормон (ПТГ), взаимодействуя с остеобластами и клетками стромы, усиливает экспрессию RANKL, а также угнетает образование OPG.

Активная форма витамина D₃ осуществляет свой остеокластогенный эффект, стимулируя клетки стромы и остеобласты к экспрессии RANKL.

Фактор некроза опухоли (TNF) — мощный остеокластогенный агент, стимулирует остеобласты к образованию RANKL и M-CSF; возможно, вследствие локальной секреции TNF происходит устранение ортопедических имплантатов. Различают 2 вида рецепторов TNF, активация которых приводит к различным эффектам: так, активация p55 TNF рецепторов стимулирует, а p75 TNF рецепторов — ингибирует остеокластогенез.

ИЛ1 стимулирует экспрессию M-CSF стромальными клетками костного мозга; этот эффект ингибируется эстрогенами. Экспрессия RANKL клетками стромы костного мозга возрастает в отсутствие эстрогенов у женщин уже в начальный период менопаузы.

 В трансформированных клетках экспрессия RANKL увеличена; это один из факторов разрушения костной ткани при раковых заболеваниях.

 OPG играет решающую роль в развитии идиопатической гиперфосфатазии — аутосомно-рецессивном заболевании костной ткани, характеризующемся деформацией длинных костей, кифотической деформацией грудной клетки.

Рис. 6-53. Регуляция образования и активности остеокласта.При резорбции костной ткани происходит взаимодействие между остеобластной и остеокластной клеточными линиями. Остеобласт продуцирует M‑CSF, который взаимодействует со своим рецептором c-Fms клетки–предшественницы остеокласта, стимулируя её дифференцировку в преостеокласт. Преостеокласт начинает экспрессировать RANK — рецептор для RANK лиганда (RANKL), также продуцируемого остеобластом (или клеткой стромы). Взаимодействие RANK/RANKLстимулирует дифференцировку и активность остеокласта. Это взаимодействие может быть блокировано растворимым остеопротегерином (OPG), секретируемым остеобластом или клеткой стромы костного мозга. [130]