Надпочечниковые андрогены

Основным андрогеном, секретируемым надпочечниками, является дегидроэпиандрос­терон (ДГЭА) и его С-3-эфир с серной кислотой. За сутки секретируется 15—30 мг этих соединений. В небольших количествах секретируются также 11андростендион, 11-гидроксиандростендион и тестостерон. ДГЭА служит главным предшественником 17-кетостероидов мочи. Две трети их количества, выявляемого в моче мужчин, образуется при мета­болизме надпочечниковых стероидов, а оставшаяся треть — из андрогенов семенников. У женщин 17-кетостероиды мочи почти полностью имеют надпочечниковое происхож­дение.

Физиология АКТГ. Кортикотропин (АКТГ, см. гл. 321) представляет собой неразвет­вленный полипептид, содержащий 39 аминокислот. АКТГ и ряд других пептидов (липот­ропины, эндорфины и меланоцитстимулирующие гормоны) образуются из более крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (ПОМ К, см. гл. 69 и 321, а также рис. 325-3) с мол. массой 31 000. АКТГ синтезируется и накапливается в клетках передней доли гипофиза. Базофильное окрашивание кортикотрофов — это результат гликозилирования АКТГ и родственных ему пептидов. Основной потенциал кортикотропного действия АКТГ сосредоточен в меньших полипептидных фрагментах: N-концевая структура из 18 амино­кислот сохраняет всю биологическую активность, а еще более короткие N-концевые фраг­менты обладают частичной биологической активностью АКТГ. Секреция АКТГ и родствен­ных пептидов передней долей гипофиза контролируется «кортикотропин-рилизинг-центром», расположенным в срединном возвышении гипоталамуса, при стимуляции которого выделяется пептид, содержащий 41 аминокислоту (кортикотропин-рилизинг-гормон, КРГ); этот пептид поступает через портальный кровоток ножки гипофиза в его переднюю долю, где вызывает секрецию АКТГ (рис. 325-4). В эквимолярных концентрациях с АКТГ секре­тируется и ряд родственных ему пептидов, таких как -липотропин (-ЛПГ), что свиде­тельствует об их ферментативном отщеплении от предшественника (ПОМК) до начала или

Рис. 325-3. Схематическое изображение вероятной структуры молекулы проопиомеланокортинасмол.массой 31 000. (По D. Т. Krieger,J. В. Martin, N. Engl.J. Med., 304:880, 1981. С разрешения New England Journal of Medicine.)

Рис. 325-4. Ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники.

Основные пункты замыкания обратной связи в механизме регуляции уровня кортизола в плазме рас­положены в гипофизе (1) и в гипоталамическом кортикотропин-рилизинг центре (2). Эта связь может замыкаться в высших нервных центрах (3) и/или в самих надпочечниках (4). Возможно также сущест­вование короткой петли ингибирования КРГ со стороны АКТГ; -адренергические агонисты и гаммааминомасляная кислота (ГАМК), по-видимому, тормозят выделение КРГ. Опиоидные пептиды — -эндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию КРГ и АКТГ КРГ— кортикотропин-рилизинг гормон; -ЛПГ— -липотропин; ПОМК — проопиомеланокортин

в ходе секреторного процесса. Однако уровни -эндорфина при определенных стимулах могут меняться независимо от уровней АКТГ в крови. Функция и регуляция секреции ро­дственных АКТГ пептидов, образующихся из ПОМК, остаются неясными.

К основным факторам, контролирующим секрецию АКТГ, относятся КРГ, концен­трация свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон—бодрствование (рис. см. 325-4). В течение дня уровень АКТГ в плазме меняется вследствие его импульсной секреции, но в целом существует суточная периодичность с максимумом тотчас перед пробуждением и минимумом незадолго до отхода ко сну. При изменении цикла сон—бодрствование ха­рактер секреции АКТГ уже через несколько дней приобретает соответствие новому циклу. Уровни АКТГ и кортизола возрастают также после еды. Стресс (например, введение пиро­генов, хирургическая операция, гипогликемия, физическая нагрузка и тяжелые эмоцио­нальные переживания) в свою очередь повышает секрецию АКТГ. Связанная со стрессом секреция АКТГ нарушает суточную периодичность продуцирования гормона, но и сама снимается предварительным введением больших доз глюкокортикоидов. Секреция АКТГ при стрессе и нормальная импульсная и ритмическая его секреция регулируются КРГ; это так называемая открытая петля механизма обратной связи. На секрецию КРГ в свою оче­редь влияют гипоталамические нейротрансмиттеры. Например, серотонинергическая и хо­линергическая системы стимулируют секрецию КРГ и АКТГ; относительно игибиторных влияний -адренергических агонистов и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на сек­рецию КРГ данные противоречивы. Кроме того, может иметь место и непосредственное действие этих нейротрансмиттеров на гипофиз. Имеются также данные о пептидергичес­кой регуляции секреции АКТГ. Например, бета-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазо­прессин и ангиотензин II усиливают секрецию АКТГ. Наконец, секрецию АКТГ регулиру­ет уровень свободного кортизола в плазме. Кортизол снижает чувствительность кортикотрофов гипофиза к КРГ, т. е. в присутствии кортизола нужно большее количество КРГ, что­бы вызвать данный прирост секреции АКТГ. Глюкокортикоиды ингибируют и секрецию КРГ. Этот сервомеханизм демонстрирует ведущую роль концентрации кортизола в крови в регуляции секреции АКТГ. Ингибирование продукции АКТГ протекает в две фазы: 1) ран­няя быстрая отрицательная обратная связь опосредуется, вероятно, мембранным эффек­том, сохраняется меньше 10 мин и зависит от скорости повышения уровня глюкокортико­идов; и 2) зависимая от времени поздняя реакция по механизму обратной связи обуслов­ливается, по-видимому, торможением синтеза белка-предшественника. Торможение сек­реции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при длительной терапии глю­кокортикоидами, может быть связано в основном с подавлением секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в таких условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызы­вать подъем уровня АКТГ в плазме. Кортизол влияет по механизму обратной связи и на вышележащие центры головного мозга (гиппокамп, ретикулярную систему и перегород­ку), а также, вероятно, на саму кору надпочечников (см. рис. 325-4).

Биологический период полужизни АКТГ в крови не достигает и 10 мин. Действие АКТГ также проявляется быстро; концентрация стероидов в венозной крови надпочечников воз­растает уже через несколько минут после его поступления в кровь. АКТГ стимулирует стеро­идогенез путем активации связанной с мембраной аденилатциклазы. Аденозин-3, 5'-монофосфат (циклический АМФ) в свою очередь активирует ферменты протеинкиназы, приводя тем самым к фосфорилированию белков, активирующих биосинтез стероидов (см. гл. 67).

Физиология системы ренин—ангиотензин (см. также гл. 196). Ренин представляет со­бой протеолитический фермент, вырабатываемый и запасаемый в гранулах юкстагломе­рулярных клеток, которые окружают а4)ферентные артериолы почечных клубочков. Ренин существует в активной и неактивной формах. Неясно, является ли неактивная форма пред­шественником («проренином») или она образуется в качестве продукта уже после высво­бождения ренина. Юкстагломерулярный аппарат включает как юкстагломерулярные клет­ки, так и клетки плотного пятна. Ренин действует на основной субстрат ангиотензиноген (присутствующий в крови ₂-глобулин, продуцируемый печенью), образуя из него декапептид ангиотензин I (рис. 325-5). Затем ангиотензин I под влиянием превращающего фермента трансформируется в октапептид ангиотензин II путем отщепления двух С-концевых аминокислот. Ангиотензин II—это наиболее активное прессорное соединение (в расчете на мол. массу) из вырабатываемых в организме, и свое прессорное действие он оказывает, влияя непосредственно на гладкие мышечные клетки артериол. Кроме того, ан­гиотензин II служит мощным стимулятором продукции альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников; нонапептид ангиотензин III также может стимулировать продук­цию альдостерона. Ангиотензин II быстро разрушается ангиотензиназами (период его полужизни около 1 мин), тогда как период полужизни ренина более продолжителен (10—

Рис. 325-5. Взаимосвязь объемной и калиевой петель обратной связи в их действии на сек­рецию альдостерона.

Уровень секреции альдостерона определяется интеграцией сигналов из каждой петли.

20 мин). Ткани других органов, таких как матка, сосуды, мозг и слюнные железы, также вырабатывают рениноподобные соединения. Значение этих так называемых изоренинов неизвестно.

Секреция ренина контролируется четырьмя независимыми факторами, и количество выделяющегося ренина — это результативное действие всех их. Юкстагломеруля­рные клетки, представляющие собой специализированные миоэпителиальные клет­ки, расположенные в средней оболочке стенки, приносящей артериолы, выступают в роли миниатюрных датчиков, воспринимающих почечное перфузионное давление и соответ­ствующие изменения перфузионного давления в приносящих артериолах. Например, в ус­ловиях снижения объема циркулирующей крови происходит соответствующее снижение перфузионного давления в почках и, как следствие, давления в приносящих артериолах (см. рис. 325-5). Юкстагломерулярные клетки воспринимают это как уменьшение силы рас­тяжения стенок приносящих артериол. В ответ эти клетки выделяют в почечный кровоток большие количества ренина, что приводит к образованию ангиотензина I, который в поч­ках и периферических тканях превращается в ангиотензин II под действием пептидилпептидгидролазы (так называемого превращающего фермента). Ангиотензин II стимулирует кору надпочечников к секреции альдостерона. Повышенный уровень альдостерона в плазме крови приводит к увеличению задержки натрия в почках и тем самым обусловливает по­вышение объема внеклеточной жидкости. Это в свою очередь снимает первоначальный сигнал к высвобождению ренина. В данном контексте система ренин—ангиотензин—аль­достерон обеспечивает регуляцию объема жидкости путем адекватного изменения тран­спорта натрия в почечных канальцах.

Второй механизм регуляции секреции ренина сосредоточен в клетках плотного пятна — группе эпителиальных клеток дистальных извитых канальцев, расположенных напротив юкстагломерулярных клеток. Они способны выполнять функцию хеморецепто­ров, следящих за уровнем натрия (или хлорида) в дистальных канальцах и передающих эту информацию юкстагломерулярным клеткам, где и происходит нужная модификация секреции ренина. В условиях поступления к плотному пятну повышенного количества филь­труемого натрия обратная связь в юкстагломерулярном комплексе замыкается, что приво­дит к высвобождению больших количеств ренина, способных уменьшить скорость клубоч­ковой фильтрации и тем самым снизить фильтруемое количество натрия.

Симпатическая нервная система регулирует высвобождение ренина в ответ на переход тела в вертикальное положение. Механизм эффекта заключается либо в непосредственной активации аденилатциклазы в юкстагломерулярных клетках, либо в опосредованном действии на эти клетки или клетки плотного пятна через сужение прино­сящих артериол.

Наконец, на высвобождение ренина могут влиять и факторы, содержащиеся в крови. Увеличение калия в диете прямо снижает секрецию ренина; уменьшение потребления калия повышает секрецию ренина. Значение этих эффектов калия остается неясным. Сам по себе ангиотензин II может по механизму обратной связи тормозить секрецию ре­нина независимо от изменений почечного кровотока, давления или секреции альдостеро­на. Высвобождение ренина могут ингибировать и предсердные натрийуретические пепти­ды. Таким образом, в сложной регуляции секреции ренина принимают участие как вну­трипочечные (рецепторы давления и плотное пятно), так и внепочечные (сим­патическая нервная система, калий, ангиотензин и т. д.) механизмы. Данный уровень сек­реции ренина отражает, вероятно, действие всех этих факторов, но преобладающее значе­ние имеют внутрипочечные механизмы.

Физиология глюкокортикоидов. Деление надпочечниковых стероидов на глюкокор­тикоиды и минералокортикоиды достаточно произвольно, поскольку большинство глю­кокортикоидов обладает некоторыми свойствами минералокортикоидов и наоборот. Опи­сательный термин глюкокортикоиды применяют к тем стероидам надпочечников, которые преимущественно влияют на интермедиарный обмен. Главным глюкокортикои­дом является кортизол (гидрокортизон). Кортизол проникает в клетки-мишени путем диф­фузии, образует комплекс со специфическими цитоплазматическими рецепторными бел­ками, которые обладают высоким сродством к гормону, и переносится к специфическим акцепторным участкам хроматина ядра, где после этого увеличивается синтез РНК, а поз­днее и синтез белка. Таким образом, другим способом определения понятия «глюкокорти­коидный эффект» является его опосредование данным классом цитоплазматических рецеп­торов, обладающих высоким сродством к гормону (глюкокортикоидные рецепторы) (см. гл. 320). Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Эти эффекты имеют в основном катаболическую направленность и характеризуются ускорением распа­да белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гли­когена в печени и способствуют печеночному синтезу глюкозы (гликонеогенез). Такое дей­ствие объясняется главным образом мобилизацией гликогенных аминокислотных пред­шественников из периферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и со­единительная ткань, вследствие усиления распада белка, а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями. Вызываемая глюкокортикоидами гиперамино­ацидемия способствует гликонеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Глюко­кортикоиды непосредственно действуют на печень, стимулируя синтез некоторых фермен­тов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) возрастает. Глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кис­лот, повышая активирующее действие жиромобилизующих гормонов (например, катехол­аминов и гипофизарных пептидов) на клеточную липазу.

Кортизол по-разному влияет на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологические дозы кортизола уменьшают содержание белкового мат­рикса в позвонках (трабекулярная кость), но лишь в минимальной степени действуют на длинные кости (имеющие преимущественно плотное строение); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается.

Уровень кортизола меняется уже через несколько минут после разнообразных физи­ческих (травма, хирургическая операция, физическая нагрузка) и психических (тревога, депрессия) стрессов. Мощными стимулами секреции АКТГ и кортизола служат также ги­погликемия и лихорадка. Почему повышенные уровни глюкокортикоидов защищают ор­ганизм от стресса, неясно, но в их отсутствие такие стрессы могут вызывать падение давле­ния, шок и смерть. Поэтому лицам с гипофункцией гипофизарно-надпочечниковой систе­мы в условиях стресса всегда следует увеличивать дозы вводимых глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительными свойствами, которые связаны, по-видимому, с влиянием этих гормонов как на микрососуды, так и на клетки. Кортизол обеспечивает сохранение реактивности сосудов по отношению к содержащимся в крови вазоконстрикторным факторам и противодействуют повышению проницаемости капил­ляров, характерному для острого воспаления. Глюкокортикоиды увеличивают содержа­ние в крови полиморфно-ядерных лейкоцитов; масса циркулирующих лейкоцитов возрас­тает как за счет ускорения выхода зрелых клеток из костного мозга, так и за счет торможе­ния их просачивания через стенки капилляров. Кортизол угнетает и продукцию интерлейкина-2 макрофагами. Меньшее прилипание макрофагов к эндотелию сосудов после введе­ния глюкокортикоидов связано, вероятно, с антагонистическим действием последних по отношению к фактору ингибирования миграции (МИФ). Глюкокортикоиды уменьшают содержание эозинофилов в крови и массу лимфоидной ткани в организме, особенно

Т-клеток или малых лимфоцитов тимуса. Механизм этого эффекта заключается в перерас­пределении клеток между циркулирующей кровью и другими областями организма. В ре­зультате кортизол нарушает клеточное звено иммунитета. По-видимому, только в фарма­кологических дозах глюкокортикоиды подавляют образование антител и стабилизируют мембраны лизосом, снижая тем самым выход протеолитических кислых гидролаз, локали­зованных в этих цитоплазматических органеллах. Кортизол оказывает значительное вли­яние на распределение и экскрецию воды в организме. Он сохраняет объем внеклеточной жидкости, тормозя поступление воды в клетки. На экскрецию воды почками он действует за счет подавления секреции антидиуретического гормона, увеличения скорости клубоч­ковой фильтрации и непосредственного влияния на почечные канальцы; в результате воз­растает клиренс свободной воды. Глюкокортикоиды обладают и слабыми минералокор­тикоидными свойствами: увеличение дозы этих гормонов приводит к повышению реаб­сорбции натрия в почечных канальцах и экскреции калия с мочой. Глюкокортикоиды мо­гут влиять и на поведенческие реакции. Как при избытке, так и при недостатке кортизола наблюдаются эмоциональные расстройства. Наконец, кортизол подавляет секрецию ги­пофизарного АКТГ и гипоталамического КРГ.

Физиология минералокортикоидов. Основной минералокортикоид альдостерон обла­дает двумя важными свойствами. Он является главным регулятором объема внеклеточной жидкости и главным регулятором обмена калия. Эти эффекты опосредуются связыванием альдостерона в тканях-мишенях со специфическими белковыми рецепторами минерало­кортикоидов. Объем жидкости регулируется за счет прямого действия на транспорт на­трия в почечных канальцах. Альдостерон влияет преимущественно на дистальные изви­тые канальцы, где он вызывает снижение экскреции натрия и увеличивает экскрецию ка­лия. Реабсорбция ионов натрия сопровождается падением трансмембранного потенциала и тем самым усиливает отток положительно заряженных ионов из клетки в просвет ка­нальца. Основной внутриклеточный ион с одиночным положительным зарядом — это ка­лий. Поскольку его концентрация в клетке в 40—80 раз выше, чем в просвете канальца, калий пассивно следует по электрическому градиенту, восстанавливая нормальный по­ложительный заряд содержащейся в просвете канальца жидкости. Реабсорбированные ионы натрия переносятся затем из эпителиальных клеток канальцев в интерстициальную жид­кость, а оттуда — в капиллярную кровь почек. Вода пассивно следует за переносимым натрием.

В эпителиальной клетке канальца присутствует и большое количество ионов водоро­да. Так как их концентрация в просвете канальца выше, чем в клетке, они должны секрети­роваться активно. Однако сниженный положительный заряд внутри просвета позволяет при той же величине энергетических затрат секретироваться большему количеству водоро­да. Альдостерон и другие минералокортикоиды действуют также на эпителий протоков слюнных, потовых желез и желудочно-кишечного тракта, всюду вызывая реабсорбцию натрия и «обмен» его на ионы калия.

При введении альдостерона (или дезоксикортикостерона ацетата) здоровому челове­ку начальный период задержки натрия сменяется натрийурезом, и через 3—5 дней натрие­вый баланс восстанавливается. Поэтому-то и не развиваются отеки. Данное явление назы­вают «феноменом ускользания», подразумевая «ускользание» почечных канальцев из-под задерживающего натрий действия хронически вводимого альдостерона.

Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами: системой ренин—ангио­тензин, калием и АКТГ (табл. 325-1). Система ренин—ангиотензин играет главную роль в регуляции объема внеклеточной жидкости за счет изменения секреции альдостерона (см. рис. 325-5). Так, ренин-ангиотензиновая система восстанавливает объем циркулирующей крови, вызывая индуцированную альдостероном задержку натрия при возникновении объ­емного дефицита и снижая альдостеронзависимую задержку натрия в условиях увеличе­ния объема внеклеточной жидкости.

Ионы калия непосредственно регулируют секрецию альдостерона, действуя независи­мо от системы ренин—ангиотензин (см. рис. 325-5). Пероральная нагрузка калием у здоро­вого человека увеличивает секрецию и экскрецию альдостерона, а также его уровень в плаз­ме крови. Кроме того, в определенных условиях уровень альдостерона в плазме возрастает при увеличении содержания калия в сыворотке всего на 0,1 мэкв/л.

Физиологические количества АКТГ остро стимулируют секрецию альдостерона, но при инфузии АКТГ более 10— 12 ч этот эффект исчезает. В большинстве исследований при­знается незначительная роль АКТГ в регуляции синтеза и секреции альдостерона. Напри­мер, у лиц, в течение нескольких лет получающих высокие дозы стероидов, что должно было бы полностью подавлять продукцию АКТГ, секреторные реакции альдостерона на ограничение натрия остаются нормальными. Таким образом, хроническая недостаточность АКТГ сама по себе не сказывается на реактивности клеток клубочковой зоны.

Таблица 325-1. Факторы, регулирующие биосинтез альдостерона

После потребления калия или натрия с пищей величина реакции альдостерона на ост­рую стимуляцию меняется. Повышенное потребление калия или сниженное потребление натрия усиливает реакцию клеток клубочковой зоны на острую стимуляцию АКТГ, ангио­тензином II и/или калием.

В регуляции секреции альдостерона принимают участие также нейротрансмиттеры (дофамин и серотонин) и некоторые пептиды, такие как предсердный натрийуретический фактор, -меланоцитстимулирующий гормон (-МСГ), бета-эндорфин и неидентифици­рованный гипофизарный фактор, стимулирующий продукцию альдостерона (см. табл. 325-1). Таким образом, в регуляции секреции альдостерона участвуют как стимулирующие, так и ингибирующие факторы.

Физиология андрогенов. Андрогены — это вещества, стимулирующие появление и раз­витие мужских вторичных половых признаков. Это свое действие они оказывают, связы­ваясь с цитоплазматическими рецепторами, обладающими высоким сродством к соответ­ствующим соединениям. Вторичные половые признаки меняются за счет ингибирования женских (дефеминизация) и усиления мужских признаков (маскулинизация). Клинически это проявляется гирсутизмом и вирилизацией у женщин с аменореей, атрофией грудных желез и матки, увеличением клитора, огрубением голоса, появлением угрей, увеличением мышечной массы и облысением лба (гл. 46).

Стероиды с преимущественно андрогенной активностью содержат 19 углеродных ато­мов (см. рис. 325-1). Основными надпочечниковыми андрогенами являются дегидроэпи­андростерон (ДГЭА), андростендион и 11-гидроксиандростендион. В количествен­ном отношении главные андрогены, секретируемые надпочечниками, — это ДГЭА и его сульфат; ДГЭА и андростендион обладают лишь слабой андрогенной активностью, и свое действие они оказывают, превращаясь вне железы в мощный андроген тестостерон. Секреция надпочечниковых андрогенов стимулируется АКТГ, а не гонадотропинами. При стимуляции АКТГ содержание 17-кетостероидов в моче увеличивается, но в меньшей сте­пени, чем уровень 17-гидроксикортикостероидов. Отсюда следует, что экзогенное введе­ние глюкокортикоидов должно подавлять продукцию надпочечниковых андрогенов.