Пенициллины

На основании противобактериальной активности пенициллины могут быть легко подразделены на несколько классов. Составы отдельных групп могут час­тично совпадать, но внутри группы различия обусловлены скорее фармакологи­ческими, нежели клиническими свойствами.

Естественные пенициллины. К представителям этого класса пенициллинов относятся пенициллин G и пенициллин V. Пенициллин G назначают для приема внутрь, внутримышечного и внутривенного введения. В сочетании с новокаином в молярном соотношении 1:1 он отличается в 2 раза меньшим периодом полу­разрушения, а с бензатином образует форму пролонгированного действия. Пе­нициллин V применяется только для приема внутрь. Эти пенициллины губи­тельно действуют на пневмококки, р-гемолитические, зеленящие, микроаэрофильные и анаэробные стрептококки. Большинство штаммов золотистого стафи­лококка и пневмококка продуцируют р-лактамазы, разрушающие оба пеницил­лина. Нейссерии, как и многие штаммы гонококков, чувствительны к пеницил­лину G. Однако в некоторых частях света продуцирующие пенициллиназу гоно­кокки вызывают большие терапевтические трудности. Пенициллин G проявляет высокую активность в отношении клостридий, а также подавляет многие микро­организмы из рода бактероидов и фузобактерий, обитающие в ротовой полости. Пенициллин V недостаточно активен при заражении гемоглобинофильной па­лочкой или бактериями из рода Branhamella, вызывающими синуситы, отиты и другие болезни верхних дыхательных путей. Нередко пенициллин эффективен при рожистом воспалении, инфекциях, вызванных листериями, стрептобацилла-ми, пастереллезе, спиреллезе, фузоспирохетозе, сифилисе, актиномикозе, а также болезни Лима.

Пенициллин G не стабилен в кислом содержимом желудка, поэтому его не следует назначать для приема внутрь, тогда как пенициллин V при этом пути введения абсорбируется примерно на 60%, а пища незначительно влияет на абсорбцию, несколько снижая ее. Пенициллин V эффективен при стрептококко­вых инфекциях и нетяжелых формах пневмококковой пневмонии. Однако его не следует назначать при сифилисе, гонорее или инфекциях, вызванных гемо­глобинофильной палочкой. Новокаиновую соль пенициллина G используют дважды в день при пневмококковой пневмонии, но пенициллины, предназначен­ные для приема внутрь, по всей вероятности, также полезны. Несмотря на то что новокаиновую соль пенициллина G продолжают применять при гонорее, вместо него можно использовать ампициллин или амоксициллин в сочетании с тетрациклинами, так как при уретрите лечение обычно направлено на уничто­жение как гонококков, так и хламидий (см. гл. 90). Пенициллин G остается препаратом выбора при эндокардитах, вызванных зеленящими стрептококками, а также при пневмококковых и менингококковых менингитах. Поскольку период полуразрушения пенициллина G короткий из-за быстрой канальцевой секреции, его следует вводить с интервалом 4 или 6 ч. До тех пор, пока клиренс креатинина не станет ниже 30 мл/мин, достаточно лишь небольшого регулирования доз препарата. Даже при почечной недостаточности с безопасностью можно применять 4—6 млн ЕД пенициллина. Бензатинпенициллин (бициллин), период полуразрушения которого составляет 1 нед, может применяться при стрепто­кокковом фарингите, первичном и раннем сифилисе и для профилактики реци­дивов ревматической лихорадки (однократно в месяц).

Аминопенициллины. Это название обусловлено присутствием аминогруппы в боковой -ациловой цепи пенициллинового ядра. Существует целый ряд подоб­ных соединений. Микробиологически они мало различаются. Ампициллин был первым из этой группы препаратов. В последующем был синтезирован амокси­циллин и др. (бакампициллин, циклациллин, эпициллит!, гетациллин, пивампициллин). Аминопенициллины сохраняют в опытах in vitro активность пеницил­лина G. Кроме того, они подавляют рост возбудителя гриппа и более активны, чем пенициллин G в отношении энтерококков. Многие штаммы кишечной па­лочки и протея подавляются аминопенициллинами. Ампициллин тормозит рост многих видов сальмонелл и шигелл у больных, проживающих в США, но в развивающихся странах большинство штаммов этих микроорганизмов устойчивы к аминопенициллинам. Они подавляют рост большинства микроорганизмов, оби­тающих в ротовой полости, но не влияют на псевдомонас, клебсиеллы, энтсробактерии и большинство видов бактероидов. В некоторых регионах США 25% штаммов Н. influenzae содержат -лактамазу, что обусловливает их устойчи­вость к аминопенициллинам.

Амоксициллин и бакампициллин абсорбируются приблизительно в 2 раза быстрее, чем ампициллин. Бакампициллин — это эфир ампициллина, превра­щающийся в слизистой оболочке кишечника и в сыворотке в ампициллин. После парентерального введения он легко распределяется по организму и при воспале­нии достигает терапевтических концентраций в спинномозговой, плевральной, суставной и перитонеальной жидкостях. Уровень ампициллина в моче обычно высокий даже при значительно сниженной функции почек. Несмотря на то что его можно вводить внутримышечно, при приеме внутрь в сыворотке создается концентрация, адекватная той, которая достигается при внутримышечном введе­нии равной дозы. Ампициллин широко применяется при инфекциях мочевых путей у амбулаторных больных, при респираторных инфекциях верхних дыхатель­ных путей, отите, синусите, обострениях бронхитов бактериальной этиологии и внебольничных пневмониях. Он эффективен при пневмококковых и менингокок­ковых менингитах и энтерококковых эндокардитах (обычно в сочетании с аминогликозидами). В форме, предназначенной для приема внутрь, амоксициллин должен заменить ампициллин, поскольку легче абсорбируется. Единственной клинической ситуацией, при которой амоксициллин. эффективен менее ампицил­лина, является бактериальная дизентерия Григорьева—Шига. Вероятно, это объясняется более легкой абсорбцией препарата, в результате чего меньшее коли­чество его активного начала сохраняется в кишечнике. Амоксициллин и бакам­пициллин могут применяться в большинстве случаев трижды в день и тем не менее создавать в крови, тканях и моче концентрации, достаточные для лечеб­ного эффекта.

Несмотря на то что аллергические реакции гиперергического типа на аминопенициллины встречаются с той же частотой, что и на пенициллины G и V, при приеме ампициллина внутрь повышен риск развития кожных высыпаний. Они регистрируются у 8—10% больных. У 90% больных инфекционным мононуклеозом, получающих ампициллин, с 4-го дня после начала лечения появляется макулопапулезная сыпь. Она не представляет собой истинной аллергии к пенициллинам и не означает, что больному нельзя больше их назначать.

Пенициллиназоустойчивые пенициллины. При стафилококковых инфекциях используются -пенициллиназоустойчивые препараты пенициллина. Они угнетающе действуют на золотистый и эпидермальный стафилококки, пиогенные бактерии и пневмококки. Ни один из них не проявляет активности в отношении энтерококка или аэробных и анаэробных грамотрицательных бактерий. Метициллин был пер­вым антистафилококковым р-лактамазостабильным пенициллином.

Золотистый стафилококк, устойчивый ко всем -лактамовым препаратам, устойчив и к метициллину. Основу его резистентности составляет измененный протеин, связывающий пенициллин, поэтому эти штаммы золотистого стафило­кокка и аналогичные штаммы эпидермального стафилококка нечувствительны к пенициллинам и цефалоспоринам.. Результаты исследований чувствительности метициллиноустойчивых стафилококков к цефалоспоринам in vitro недостоверны. Они могут свидетельствовать о чувствительности этих микроорганизмов, в то время как на самом деле они устойчивы к препарату. Устойчивые к метициллину стафилококки могут подавляться карбапенемовыми соединениями, в частности имипенемом или другими непемовыми антибиотиками. Однако препаратом выбора при инфекции, обусловленной устойчивыми к метициллину стафилококками, слу­жит ванкомицин.

Метициллин вводят только парентерально, так как он легко разрушается кислотой, а его период полуразрушения короткий, что обусловливает необходи­мость внутривенного введения каждые 4 ч. В настоящее время метициллин при­меняется редко в связи с тем, что он относительно часто вызывает побочные реакции в виде интерстициального нефрита.

Нафциллин обладает более выраженной, чем метициллин, активностью в отношении стафилококков и стрептококков. Он выводится преимущественно пе­ченью и в меньшей степени почками. Нафциллин не следует назначать для приема внутрь, так как его абсорбция из желудочно-кишечного тракта непо­стоянна и зависит от того, применяется он натощак или во время, или после еды. Обычная доза зависит от тяжести инфекции и составляет 4—12 г/сут для взрос­лых и 100—200 мг/кг для детей. Внутривенное введение может вызвать более выраженные, чем при введении других противостафилококковых пенициллинов, флебиты, а большие дозы — выраженную лейкопению.

В группу изоксазолиловых пенициллинов входят оксациллин, который вводят только.парентерально из-за недостаточной абсорбции после приема внутрь, и клоксациллин и диклоксациллин, принимаемые внутрь. Специалисты многих стран для приема внутрь назначают флуклоксациллин, в некоторых странах для парентерального введения рекомендуется клоксациллин. Несмотря на то что уровень диклоксациллина в крови более высок, чем клоксациллина, он связы­вает протеины ненамного (96% по сравнению с 94%) больше, чем клоксациллин. Активные концентрации этих антибиотиков практически совершенно одинаковы. В общем клоксациллин и диклоксациллин применяются соответственно в дозах 0,5 и 0,25 г 4 раза в день.

Несмотря на то что показанием к лечению противостафилокковыми пенициллинами служат инфекции, вызванные стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, их часто назначают до идентификации микроорганизма. Дости­гаемые концентрации в крови устойчивых к пенициллиназе пенициллинов до­статочны для подавления роста пневмококков и большинства гемолитических стрептококков. Следовательно, нет необходимости применять одновременно и пенициллиназорезистентный пенициллин и пенициллин G. Однако инфекции, вы­званные энтерококками и нейссериями, не поддаются воздействию пенициллиназорезистентных пенициллинов, поэтому при подозрении на участие в воспали­тельном процессе этих микроорганизмов следует назначить ампициллин.

Карбоксипенициллины. Карбенициллин был первым пенициллином, воздей­ствующим на синегнойную палочку и некоторые индолположительные виды про­тея. Тикарциллин также относится к карбоксипенициллинам, но он в 4 раза бо­лее активен, чем карбенициллин. Оба соединения разрушаются -лактамазами грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов, но значи­тельно менее чувствительны к р-лактамазам таких микроорганизмов, как сине-гнойные бактерии, энтеробактерии, морганеллы и протей. Карбенициллин и тикарциллин проявляют меньшую активность, чем ампициллин, в отношении пиогенных кокков, пневмококков и энтерококков. Однако они высокоактивны при инфекциях, вызванных не продуцирующими -лактамазу гемоглобинофильными палочками, менинго- и гонококками. В общем противобактериальная активность карбоксипенициллинов в отношении кишечной палочки, протея, сальмонелл и шигелл аналогична активности ампициллина. В то же время они неактивны при инфицировании клебсиеллами, так как разрушаются их р-лактамазой.

Тикарциллин и карбенициллин действуют на вегетирующие в ротовой по­лости и в кишечнике бактероиды, хотя для подавления их роста требуются более высокие концентрации препаратов, чем для подавления роста энтеробак­терии. На синегнойную палочку оба препарата (карбенициллин и тикарциллин) проявляют синергизм с аминогликозидами. Фармакокинетика этих антибиотиков в сущности идентична. Из-за более высокой активности тикарциллина in vitro он вытеснил карбенициллин. Эти препараты редко вводят внутримышечно, так как пик их уровня в сыворотке составляет всего 20 мкг/мл после введения в дозе 1 г. Эта концентрация недостаточна при инфекции, вызванной псевдомонасом, од­нако в моче создается достаточно адекватная концентрация. Оба препарата при­меняют в дозах 200—300 мг/кг в сутки в 4 или 6 приемов. Из организма они выводятся через почечные канальцы, а при почечной недостаточности аккуму­лируются в нем. Поскольку в каждом препарате содержится 4,7 ммоль натрия, дозы 12—30 г/сут могут способствовать развитию застойной сердечной недоста­точности. Может развиться и гипокалиемия, так как неабсорбируемые анионы поступают в дистальные канальцы, в которых инициируют цепь метаболических реакций водородных ионов, что сопровождается потерей ионов калия. Карбе­нициллин и другие пенициллины соединяются с рецепторами аденозиндифосфата на тромбоцитах, в результате чего нарушается их агрегация. Удлиняется время кровотечения, а при высоких концентрациях антибиотиков в крови может про­изойти кровотечение. Карбенициллин или тикарциллин нельзя применять в рас­творах в сочетании с аминогликозидами, так как они соединяются с последними, инактивируя их. В норме в организме этого не происходит, за исключением боль­ных с почечной недостаточностью, при которой создаются очень большие кон­центрации пенициллинов, действующих на синегнойные бактерии, в комплексе с аминогликозидными антибиотиками. Тикарциллин эффективен при внутрибольничной аспирационной пневмонии, лихорадящих состояниях у больных с нейтропенией, инфекциях брюшной полости и женских половых путей.

В США пользуются одним пенициллином для приема внутрь, действующим на синегнойную палочку. Это— инданилкарбенициллин, представляющий собой карбоксиэфир карбенициллина, не обладающий собственной активностью, но кислотоустойчивый и сравнительно легко абсорбирующийся в желудочно-кишечном тракте, где он гидролизуется с образованием свободного карбенициллина. Инданилкарбенициллин не образует адекватного для лечения больных с систем­ными инфекциями уровня в сыворотке и тканях и эффективен только при ин­фекции мочевых путей или простатите.

При снижении функции почек концентрация антибиотика в моче может быть ниже, чем в норме, и недостаточной при инфекции мочевыводящих путей, вызван­ной псевдомонасом.

Уреидопенициллины. Азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и апалциллин (последний не используется в США) в противоположность карбоксипеницилли­нам представляют собой производные, ампициллина, в которых присутствие бо­ковой цепи, связанной с аминогруппой на альфа-углероде, обеспечивает повы­шенную способность соединяться с протеинами, связанными с пенициллином, и более быстрое проникновение грамотрицательных бактерий через капиллярные поры. Уреидопенициллины разрушаются -лактамазами золотистого стафилокок­ка, кишечной палочки и бактероидов. Азлоциллин в 8—16 раз более активен, чем карбенициллин при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, и менее активен при заражении индолположительными представителями протея. На стреп­тококки действует так же, как ампициллин. После приема внутрь он не абсор­бируется, и потому при инфицировании синегнойной палочкой для получения достаточной концентрации в крови его следует вводить внутривенно. Поскольку Урейдопенициллины характеризуются нелинейной фармакокинетикой, их следует вводить в больших дозах и предпочтительнее с интервалом в 6 ч, а не через 4 ч, что практикуется при лечении карбенициллином. При почечной недостаточности азлоциллин не аккумулируется в крови в той степени, что карбенициллин и пикарциллин. Период его полуразрушения увеличивается максимально до 4 ч даже при почечной недостаточности, что позволяет не проводить тщательную коррекцию доз.

Азлоциллин обладает способностью проникать в спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек, но его уровень достигает лишь 10% от уровня в сыворотке. Препарат используется в основном для лечения больных с инфекцией, вызванной псевдомонасом. Обычная доза азлоциллина состав­ляет 12—18 r/сут.

Мезлоциллин отличается от карбенициллина и тикарциллина большей активностью при стрептококковой, особенно энтерококковой, инфекции. Его ак­тивность в отношении стрептококков соответствует активности ампициллина. В концентрации 16 мкг/мл он почти в 60% случаев подавляет рост клебсиелл, на которые фактически не действуют карбенициллин и тикарциллин. Он также более активен в отношении Р. fragilis и Н. influenzae. Мезлоциллин, так же как тикарциллин, активен при инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Его мож­но назначать с интервалами в 6 ч, а при нарушении функции почек дозу умень­шают незначительно. По сравнению с другими пенициллинами широкого спектра действия он меньше всего изменяет время кровотечения, но клиническое, значение этого феномена еще неясно.

Антибиотик эффективен при респираторных, урологических, гинекологичес­ких и хирургических инфекциях. Обычные дозы для взрослых составляют 12-18 г/сут.

Пиперациллин проявляет очень высокую активность в отношении стрептококков, нейссерий, гемоглобинофильных бактерий, а также представляет собой наиболее активный пенициллин и, по всей вероятности, служит препаратом выбора при инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Он также подавляет многие штаммы Р. cepacia, которые начинают играть все большую роль в раз­витии внутрибольничных инфекций. Подобно другим ацилуреидопенициллинам он разрушается -лактамазами. Пиперациллин подавляет рост многих внебольничных штаммов клебсиелл и бактероидов, но не энтеробактерии, содержащих плазмиды -лактамазы. По фармакокинетике в организме человека пиперацил­лин аналогичен другим уреидопенициллинам. Его следует применять в дозе 12— 18 г/сут с интервалом в 6 ч.