Коллапс

Другой формой острой гипотензии является коллапс. Коллапс – это остро развивающаяся форма сосудистой недостаточности, которая характеризуется первичным падением сосудистого тонуса, а также острым уменьшением объема циркулирующей крови. В результате этого снижается приток венозной крови к сердцу, уменьшается ударный и далее минутный объем сердца, падает артериальное и венозное давление, нарушается перфузия тканей и, соответственно, обмен веществ, формируется гипоксия и ацидоз, в первую очередь головного мозга с угнетением жизненно-важных центров и органов.

Этиология. В интересах клиники выделяют в зависимости от этиологических факторов следующие формы коллапса: чаще всего коллапс развивается при интоксикациях и острых инфекционных заболеваниях, который получил наименование (1) токсический коллапс (острые отравления цианидами, нитратами, окисью углерода и т.п.); (2) коллапс вследствие действия физических факторов (электрический ток, ионизирующая радиация, действие высоких температур и т.п.); (3) коллапс при эндогенных интоксикациях и инфекционных болезнях (перитонит, аллергия и т.п.); (4) гипоксический коллапс (в условиях пониженного парциального давления кислорода, особенно в сочетании с гипобарией и гипокапнией); (5) ортостатический коллапс – переход из горизонтального положения в вертикальное; (6) коллапс при кессонной болезни; (7) геморрагический коллапс; (8) коллапс вследствие заболеваний сердца.

Патогенез. Развитие коллапса следует связать с двумя основными механизмами. Первый заключается в падении тонуса артериол, венул и вен в результате воздействия тех факторов, которые вызвали коллапс (физические, инфекционно-токсические, аллергические и прочие) непосредственно на (1) сосудодвигательный центр; (2) сосудистую стенку; (3) рецепторы сосудистых рефлексогенных зон (синокаротидная, аортальная и другие). Это ведет к снижению периферического сопротивления, и при недостаточности компенсаторных механизмов, регулирующих периферическое сопротивление, наступает парез сосудов, что ведет к патологическому увеличению емкости сосудистого русла, уменьшению объема циркулирующей крови с депонированием ее в определенных сосудистых регионах, ограничению венозного притока крови к сердцу и быстро развивающемуся падению АД.

Второй механизм развития коллапса связан с быстрым уменьшением массы циркулирующей крови (например, при кровотечении, потере плазмы и других биологических жидкостей). Возникающий в ответ на это рефлекторный спазм мелких сосудов, а также учащение сокращений сердца под влиянием усиленного выброса катехоламинов могут оказаться недостаточными для сохранения нормального уровня АД.

Уменьшение объема циркулирующей крови снижает венозный возврат ее к сердцу по венам большого круга кровообращения и соответственно сердечный выброс, нарушает систему микроциркуляции. Это ведет к скоплению крови в капиллярах и падению АД. Развиваются гипоксия циркуляторного типа, ацидоз и другие метаболические нарушения. Гипоксия и ацидоз приводят к повышению проницаемости сосудистой стенки. Потеря тонуса прекапиллярных сфинктеров и ослабление их чувствительности к вазопрессорным веществам развиваются на фоне сохранения тонуса посткапиллярных сфинктеров, которые более устойчивы к ацидозу.

При повышении проницаемости стенок капилляров наблюдается переход воды и электролитов из крови в межклеточные пространства. Нарушаются реологические свойства крови, развивается гиперкоагуляция и патологическая агрегация эритроцитов и тромбоцитов, создаются благоприятные условия для формирования микротромбов.

Таким образом, видно, что коллапс имеет много общего с шоком, и американские медики не дифференцируют шок и коллапс. Однако у нас придерживаются нескольких иных принципиальных позиций, отличающих шок от коллапса:

1. Коллапс сопровождается потерей сознания, а шок нет;

2. В развитии коллапса нет смены последовательных фаз нарушений сосудистого тонуса, в то время как шок является фазовым процессом (эректильная, торпидная, терминальная фазы);

3. При формировании коллапса тонус сосудов изменяется первично, а во время шока – вторично.

Следующей формой острой сосудистой недостаточности является обморок. Обморок – это самая легкая форма сосудистой недостаточности. Обморок, или синкопальное состояние (syncope) – это внезапно развивающееся патологическое состояние, которое характеризуется временной потерей сознания вследствие анемизации головного мозга и вегето-сосудистыми расстройствами.

Этиология и патогенез. Причинами обморока могут быть различные факторы, вызывающие преходящий спазм сосудов головного мозга, в результате чего развивается глубокая гипоксия или возникает ограничение утилизации кислорода, что также расценивается как гипоксия. В большинстве случаев обморок имеет рефлекторный нейрогенный генез. Обморок могут вызвать: (1) отрицательные эмоции (испуг, неприятное зрелище, конфликтная ситуация и т.п.); (2) боль; (3) применение лекарственных препаратов (например, ганглиоблокаторов); (4) раздражение некоторых рецепторных зон (например, синокаротидной, области блуждающего нерва – вазовагальный обморок и т.д.); (5) нарушения адаптационных механизмов; (6) чрезмерные физические нагрузки; (7) перемена положения тела; (8) многочисленные заболевания крови, сердечнососудистой системы, гипогликемические состояния, нарушение кислородтранспортной функции организма.

Клинически обморок проявляется тремя стадиями:

1. Предобморочное состояние;

2. Нарушение сознания;

3. Восстановительный период.

.

4. Нет стадийности.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклерозпредставляет собойхроническое прогрессирующее заболевание эластических и мышечно-эластических артерий, характеризующееся пролиферативно-синтетическим ответом гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки, моноцитов-макрофагов и тромбоцитов на патологические липопротеиды с формированием в интиме фиброзно-липидных бляшек – атером. Дальнейшая эволюция атером сопровождается реактивными изменениями медии, приводящими к типичным осложнениям – изъязвлениям, кальцинозу, тромбозу и эмболиям, аневризмам и кровотечениям. Атеромы преобразуются в источник вазоконстрикторных БАВ. Характер реакций пораженного сосуда на вазомоторные стимулы извращается – доминирует тенденция к спазму, затрудняется вазодилатация, в результате чего развиваются ишемические поражения органов.

Атеросклероз как специфическую разновидность артериосклероза, при котором происходит отложение липидов в сосудистой стенке артерий эластического типа, впервые выделил Ф. Маршан (1904). Само наименование процесса происходит от греческих слов «кашица» и «твёрдый». Артериосклероз – более широкое понятие, известное с 1833 г. и включающее все процессы, при которых происходят фиброз и сужение артериальных сосудов любого калибра. Помимо атеросклероза, в эту категорию включают артериосклероз Мёнкеберга и артериолосклероз (гиалиновую и гиперпластическую разновидности). В отличие от атеросклероза, эти процессы первично охватывают медию, наблюдаются в средних и малых артериях мышечного типа (артериосклероз Мёнкеберга) или даже в артериолах (артериолосклероз), а также не связаны с накоплением липопротеидов.

Таким образом, отличия атеросклероза от других видов артериосклероза существенны, хотя эти процессы в средних артериях могут комбинироваться у одного и того же пациента. Ясно, что атеросклероз имеет наибольшее эпидемиологическое значение и представляется уникальным среди данных процессов, т.к. он этиологически прямо связан с нарушением липидного обмена.

Эпидемиология и медицинская география атеросклероза. Атеросклероз – одна из главнейших медицинских проблем ХХ столетия, поскольку в Европе и Северной Америке само заболевание, его прямые последствия и осложнения служат ведущей причиной смертности населения. На протяжении последних 70 лет в развитых странах отмечалось прогрессирующее учащение и отягощение проявлений атеросклероза и их «омоложение». Так, в США с 1930 по 1970 годы смертность от атеросклероза коронарных артерий возросла в 40 раз. В 70-80 годы наивысший показатель заболеваемости атеросклерозом наблюдалась у населения стран Западной Европы – Англии и соседних с ней Шотландии, Уэльса, Ирландии, Исландии, Дании, Финляндии, Швеции, а также Австралии и Новой Зеландии, Северной Америки, ряде государств Азии, включая Россию (особенно, северо-западную). Везде смертность от ИБС регистрировалась между 200 и 300 на 100000 населения. С 1968 года в Северной Америке наметилась стойкая, удерживающаяся в последние 30 лет тенденция к понижению смертности от атеросклероза, которая для США в 1990 году упала с 242 до 102 на 100000 населения. В России, Великобритании, Скандинавии и многих других стран и поныне эпидемиологическая картина остается практически столь же тревожной – более половины людей умирает именно в результате ИБС. Весьма низкая пораженность атеросклерозом наблюдается в странах Африки, Азии (кроме Японии, где она на уровне Южной Европы). В то же время, инсульт, особенно, ишемический, в Японии как раз встречается в 4-5 раз чаще, чем в Финляндии и США.

Прямыми последствиями атеросклероза являются:

1. Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

2. Ишемическая болезнь мозга(инсульт, ишемическая энцефалопатия).

3. Ишемическое заболевание конечностей (гангрена нижних конечностей, перемежающаяся хромота и тромбоз подвздошных артерий).

4. Ишемическая болезнь кишечника, обусловливающая атонические состояния и другие расстройства функций желудочно-кишечного тракта у пожилых пациентов.

5. Атеросклероз почечных артерий (первично сморщенная почка, хроническая почечная недостаточность).

Итак, атеросклероз чаще всего встречается у белого городского населения Северной и Средней Европы и Северной Америки. Он поражает и негроидов, но сравнительно редок среди монголоидов. В происхождении межпопуляционных различий по частоте атеросклероза и его осложнений роль климата минимальна. Эскимосы живут севернее, чем датчане и шведы, но имеют очень низкую частоту ИБС. Значительно больше пораженность этой болезнью зависит, по-видимому, от особенностей питания и образа жизни населения, социально-экономических факторов. Показана прямая корреляция между уровнем потребления холестерина, насыщенных жиров и сахара и частотой атеросклероза. Зарегистрировано обратное соотношение между количеством в диете непредельных жиров (особенно, содержащих ненасыщенные жирные кислоты), пищевых волокон, антиоксидантов и смертностью от ИБС. Однако, и эти закономерности не абсолютны – восточноафриканское племя масаев использует диету с рекордно высоким содержанием холестерина (до 1,5 г/сутки), а атеросклероз у этих скотоводов и охотников саванны даже в глубокой старости находится лишь на начальных стадиях, причем ИБС у них практически не встречается. Роль образа жизни доказывается тем, что у мигрантов – выходцев из регионов с низкой распространенностью атеросклероза, например, японцев и арабов, при переселении в США поражение атеросклерозом увеличивается и приближается к характерной для аборигенов.

Не столь существенна роль социальных факторов. В СССР и США в конце 70-х годов влияние уровня образования на частоту инфаркта миокарда у мужчин, жителей мегаполисов, было противоположным. В цитадели империализма интеллигенция оказалась несколько менее подверженной инфарктам, чем неквалифицированные рабочие. Но в стране победившего пролетариата тенденция была обратной.

Очевидно, огромное значение имеет разная распространенность патологических аллелей генов апопротеинов и неодинаковая частота наследственных гиперлипопротеинемий у населения разных регионов. Так, ген липопротеида(а) наиболее распространен именно в высоко пораженных атеросклерозом скандинавских популяциях. Семейная наследственная гиперхолестеринемия очень часто встречается среди англосаксов и кельтских народов (до 2% носителей дефектного гена), но практически отсутствует среди монголов, что коррелирует с распространенностью ИБС, являющейся главной причиной смертности представителей англосаксонских этносов, но казуистически редкой среди потомков Чингисхана.

Особую доказательность имеют исследования частоты атеросклероза у представителей разных этнических общин, проживающих на одной территории. Красноречивым примером может служить заболеваемость инфарктом миокарда в городе-государстве Сингапур. Несмотря на идентичность климатогеографических и экологических факторов, сингапурские индусы поражаются инфарктом в 10 раз чаще местных китайцев и в 8 раз чаще местных малайцев. Можно заключить, что атеросклероз – мультифакториальное заболевание, при котором играет роль действие комплекса факторов, связанных с питанием, образом жизни, экологическими условиями и, в первую очередь, генетическими особенностями организма. Как отмечал Ю.А. Лопухин, «Ничто – ни диета, ни строжайший контроль за факторами риска, ни лекарственные средства, ни бег трусцой, ни специальные комплексы физических упражнений – не в состоянии изменить широкое распространение атеросклероза, роста инфарктов сердца и мозговых инсультов – главных могильщиков наиболее деятельной и продуктивной части современного населения».

Этиология атеросклероза. Модели и факторы риска. Вскоре после идентификации атеросклероза Ф. Маршаном удалось идентифицировать липиды, которые были ответственны за развитие атероматозных бляшек. Ими оказались липопротеиды, содержание главным образом холестерин и его эфиры.

Напомним, что синтез холестерина осуществляется в печеночных клетках из ацетата. Кроме того, часть холестерина поступает в организм из пищи. У человека ежесуточно синтезируется около 800 мг холестерина и около 400 мг всасывается из кишечника. У здоровых людей натощак содержание холестерина и триглицеридов в крови – довольно постоянные величины (данные Таблицы 6).

В крови холестерин циркулирует в виде макромолекулярных компонентов – липопротеидов, имеющих различную плотность. Самое большое количество холестерина содержат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), значительно меньше – липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), еще меньше – липопротеиды высокой плотности (ЛПВП₂ и ЛПВП₃), менее всего – липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикроны (данные Таблицы 4).

Синтезируемый печенью холестерин поступает в кровь в составе ЛПОНП, где под влиянием липопротеинлипазы расщепляется до ЛППП. ЛППП захватываются печеночными клетками и периферическими тканями, включая макрофаги. Поступление ЛППП и ЛПНП в печеночную клетку – рецептор-опосредованный процесс. Количество рецепторов в печеночной клетке в значительной мере генетически детерминировано, и при их недостатке возникает один из вариантов наследственной гиперхолестеринемии. В печени из ЛПНП образуются ЛПВП. Значительная часть ЛПНП и ЛППП метаболизируется до желчных кислот.

Таблица 4

Содержание холестерина и триглицеридов в крови

Из всех ЛП наиболее атерогенными являются ЛПНП. В то же время ЛПВП обладают антиатерогенным действием, поскольку при поступлении в клетку (макрофаг) они способны захватывать холестерин и выводить его из клетки. Среди двух фракций ЛПВП наиболее активным антиатерогенным действием обладает фракция ЛПВП₃, частицы которой по размеру меньше таковых фракции ЛПВП₂ (Таблица 5).

Вскоре была создана экспериментальная модель атеросклероза, которую удалось воспроизвести у кроликов путём продолжительного скармливания им холестерина. Авторами этой модели стали С.С. Халатов и Н.Н. Аничков, выдвинувшие в 1912 году инфильтрационную теорию атерогенеза. Согласно оригинальной трактовке инфильтрационный механизм состоит в том, что плазменные липиды, содержащие холестерин, просачиваются по направлению от эндотелия к адвентиции. В норме они используются для энергетических целей или удаляются через лимфатическую систему. При избытке поступления липидов и, особенно, холестерина, механизмы удаления не поспевают за накоплением, и формируется липидоз – первая стадия атеросклероза. «Без холестерина не может быть атеросклероза», – писал Н.Н. Аничков, подчеркивая решающую роль данного фактора риска как наиглавнейшего.

Таблица 5

Липидный состав липопротеидов плазмы

На сегодняшний день разных экспериментальных моделей атеросклероза известно, но крайней мере, восемь. Это, само по себе, свидетельствует о полиэтиологической природе этого заболевания. Однако, роль дислипопротеинемий и холестерина в происхождении атеросклероза столь велика, что и сейчас в современную эпоху продолжает господствовать все тот же канонический, правда, уточненный принцип Н.Н. Аничкова: «Без атерогенных липопротеидов не будет атеросклероза».

Среди других известных экспериментальных моделей атеросклероза назовем следующие:

1. Модель Стайнера-Кендалла – первая алиментарная холестериновая модель на плотоядных животных – собаках. В течение долгого времени не удавалось получить алиментарный холестериновый атеросклероз у плотоядных животных. Причина неудач не была случайной – плотоядные обладают высоким уровнем дренажных антиатерогенных ЛПВП в крови. Стайнер и Кендалл решили эту задачу, параллельно вызвав гипотиреоз у собак метилтиоурацилом.

2. Модель Вигланда-Мальмроса также алиментарная. Однако в диету травоядных (кроликов) вводился не холестерин, а насыщенные триглицериды. Этой моделью было доказано, что холестерин в атероматозных отложениях может быть эндогенным, полученным из экзогенных предшественников. Противопоставления модели Вигланда-Мальмроса модели Халатова-Аничкова оказались несостоятельными, так как было доказано, что при избыточном введении в организм любого компонента ядра липопротеидов усиливается синтез всех липидов, необходимых для формирования их частиц, а, значит, в обеих моделях развиваются триглицеридемия и гиперхолестеринемия.

3. Существует и стрессорная (нейрогенная) теория атеросклероза. Дело в том, что теоретические взгляды авторов прототипической и алиментарной модели атеросклероза Аничкова-Халатова разошлись. Если первый придавал большое значение экзогенной холестериновой нагрузке и инфильтративному механизму, то второй считал, что атеросклероз возникает и в результате нейроэндокринных механизмов обмена эндогенного холестерина, модифицировав инфильтративную теорию в инфильтративно-комбинационную.

Первые доказательства правоты С.С. Халатова были получены Н.Т. Шутовой и П.В. Горизонтовым (1940), которые продемонстрировали, что различные воздействия на ЦНС вызывают глубокие нарушения холестеринового обмена, даже без избытка этого стероида в диете. В.П. Горизонтов и С.С. Халатов выдвинули гипотезу о роли ЦНС как депо, снабжающего избытком холестерина кровь при нервном напряжении. В годы Великой Отечественной войны Ф. Благе показал, что у умерших узников нацистского лагеря Дахау, подвергавшихся тяжелейшим хроническим стрессам, выраженный атеросклероз присутствовал даже, несмотря на резкое обеднение их тюремной диеты холестерином и насыщенными жирами. Позже, развивая идеи С.С. Халатова, была создана оригинальная модель воспроизведения атеросклероза у травоядных и плотоядных животных с помощью хронического стресса (по терминологии того периода, «нервного напряжения и перенапряжения»), или путём комбинации нейрогенного фактора и эндокринных нарушений (гипотиреоза, либо кастрации) без алиментарной липидной нагрузки. Стрессорной по своему содержанию была и модель атеросклероза, полученная у кроликов путём продолжительной иммобилизации животных.

4. Генетическая модель атеросклероза, по Ватанабэ, была воспроизведена на чистой линии гомозиготных кроликов с дефектом рецептора апо-В/Е-зависимых липопротеидов, аналогичным наблюдаемому у пациентов с семейной наследственной гиперхолестеринемией (ГЛП IIa). У таких животных безо всякой липидной нагрузки уровень холестерина в крови оказался повышен в 6-13 раз, по сравнению с нормальным. Тяжелый атеросклероз, очень похожий по морфологии на человеческий, развивался уже на протяжении 2-3 месяцах жизни, а через 5 месяцев регистрировалась ИБС. Животные гибли от инфаркта миокарда, не доживая до трехлетнего возраста. Модель Ватанабе явилась ярким подтверждением справедливости представлений М. Брауна и Дж. Гольдштейна о взаимодействии клеток сосудистой стенки и атерогенных липопротеидов.

5. Атеросклероз получен у трансгенных мышей, которым пересажен ген аномального апопротеина Е, что еще раз доказывает роль наследственных дислипопротеинемий в генезе данного заболевания.

Ряд авторов разработал модели атеросклероза, основанные на парентеральном введении атерогенных липопротеидов. Эти модели важны как свидетельство определенной роли иммунологических процессов и повреждения липопротеидных частиц в развитии атеросклероза.

6. Отечественные исследователи показали возможность воспроизведения атеросклеротических поражений сосудов у кроликов путем иммунизации их липопротеидами. Оказалось, что атеросклероз возникает и при ежедневном парентеральном введении в течение 6 месяцев липопротеидов (ЛПНП и ЛПОНП) больных кроликов, получавших пищевую холестериновую нагрузку, здоровым животным.

7. Существует модель атеросклероза X. Баумгартнера, основанная на ускорении атеросклеротического процесса в сосуде, деэндотелизированном с помощью катетера с надувным резиновым баллоном. Автор считал основным фактором увеличение инфильтрации сосуда липопротеидами при снятии эндотелиального барьера. Впоследствии было установлено, что в ходе таких манипуляций развивается артериит, и освобождаются цитокины, в том числе тромбоцитарные факторы роста, способствующие пролиферативно-склеротическому ответу сосудистой стенки, а максимальное накопление липопротеидов идет как раз не пассивным путем при отсутствующем эндотелии, а в фазу регенерации эндотелиоцитов. Важно отметить, что развитие атеросклероза по данной модели тормозится при введении животному антитромбоцитарной сыворотки.

8. Некоторые другие модели атеросклероза, оттеняющие роль тромбогенных факторов и моноклональных процессов в его развитии представлены в разделе «Патогенез атеросклероза».

Основным результатом моделирования атеросклероза и множества эпидемиологических исследований было выделение факторов риска этой болезни.

В настоящее время установлена связь атеросклероза с 246 различными факторами риска. Некоторые из них практически не подлежат профилактической коррекции или отмене, например, принадлежность к мужскому полу, наличие ряда неизлечимых генетических заболеваний (некоторых дислипопротеинемий, гомоцистинурии, порфирии). Ничего не поделаешь и с такой отчетливой тенденцией, как учащение и отягощение атеросклероза с возрастом. Однако многие важные факторы риска поддаются превентивным воздействиям, поэтому для врача важно быть информированным об этиологии и ранних признаках атеросклероза. Главными среди них следует считать (5)

1. Дислипопротеинемии (как наследственные, так и приобретенные),

2. Гипертензия (особенно, у лиц старше 50 лет),

3. Курение (притом, в первую очередь, сигарет),

4. Сахарный диабет, особенно, инсулинзависимый тип,

5. Принадлежность к мужскому полу.

В списке основных мягких факторов риска значатся ожирение (особенно абдоминального типа), гиподинамия, хронический стресс и соревновательно-стрессорный тип жизнедеятельности, по Фридману, гиперурикемия, переедание сладкого, гиперинсулинизм, гипергомоцистеинемия и фолациновый гиповитаминоз, гипервитаминоз D, использование пероральных противозачаточных средств, мягкая вода, геохимические особенности, связанные с обеспеченностью организма рядом микроэлементов, тромбофилитические состояния и т.д.

Дислипопротеинемии. Главными среди них являются:

1. Высокое содержание апопротеина (а).

2. Генетические аномалии других апопротеинов, в частности, апопротеина Е при гиперлипопротеинемии (ГЛП III), апопротеинов, кодируемых 11-ой хромосомой при гипоальфа-липопротеинемиях.

3. Высокий уровень ЛПНП (при ГЛП IIа и IIb типа), ЛППП (при ГЛП III типа), ЛПОНП (при ГЛП IIb типа, а также, в меньшей степени, ГЛП IV и V типа) и, наконец, остаточных частиц ХМ (при ГЛП III типа).

4. Понижение уровня ЛПВП.

ГЛП с повышением общего и свободного холестерина гораздо атерогеннее, чем те, при которых повышается только уровень триглицеридов, хотя и последние не лишены атерогенного потенциала. Эфиры холестерина неатерогенны. Нельзя недооценивать значение хорошо доказанного положения, что патологические качественные модификации липопротеидных частиц – окисление, гликозилирование, ацетилирование, обогащение лизолецитином и свободным холестерином, присоединение к апопротеинам аутоантител – значительно усиливают атерогенность ЛП, так как способ их взаимодействия с клетками сосудов при этом не меняется. Атерогенность дислипопротеинемий усиливается при недостатке полиеновых w-ненасыщенных жирных кислот, а также антиоксидантов в ЛП, поскольку липиды таких ЛП более подвержены окислительным и иным трансформациям.

Многие факторы риска, перечисленные отдельно, частично опосредуют свой атерогенный потенциал через дислипопротеинемии. Таковы, например, вызывающие ГЛП:

· Сахарный диабет,

· Стресс,

· Ожирение,

· Гиперурикемия,

· Углеводистая диета,

· Противозачаточные средства,

· Гиподинамия,

· Курение.

Все они провоцируют гипо-a-липопротеинемию. Установлена связь между снижением содержания волокон клетчатки в пище и частотой атеросклероза, что объясняется способностью пищевых волокон стимулировать развитие эубактериальной флоры кишечника, снижающей всасывание холестерина и облегчающей его выведение. Все эти факторы обладают, по-видимому, и собственным атерогенным действием, независимым от дислипопротеинемий.

Гипертензиюкак фактор риска атеросклероза впервые сформулировал А.Л. Мясников. Он расценивал атеросклероз и гипертоническую болезнь как «весьма близкие по своему происхождению заболевания, возможно, даже представляющие собой варианты течения процесса с общей этиологией». В связи с этим, им подчеркивалась роль общих патогенетических звеньев этих болезней (хронический стресс), а также их взаимное влияние. Гипертензия повышает риск развития атеросклероза в связи с усилением инфильтрации сосудистой стенки ЛП при повышенном давлении. Большое значение имеет и повреждение эндотелия гемодинамическими факторами, необходимое для начальной активизации проникновения ЛП в сосудистую стенку и для стимуляции тромбоцитарных факторов атерогенеза. Гипертензия способствует гипертрофии гладкомышечных клеток сосуда (ГМК) и выработке в них соединительно-тканных белков, а, возможно, и гиперплазии ГМК одному из основных событий атерогенеза. С другой стороны, атеросклероз, особенно каротидных и почечных артерий, нарушает работу стабилизирующих механизмов регуляции артериального давления и способствует гипертензии.

Вероятность ИБС растет пропорционально повышению АД, причем какого-либо критического уровня давления нет. При артериальном давлении 160/95 мужчины имеют риск ИБС в 5 раз больше, чем при давлении 140/90. Весьма существенное значение имеет повышение диастолического давления. Гипертензия в возрастных группах старше 45 лет более важна как фактор риска ИБС и инсульта, чем дислипопротеинемия. Доказано, что успешное лечение гипертензии понижает скорость развития атеросклероза и риск его осложнений. В связи с взаимоотношениями гипертензии и атеросклероза большой интерес представляют новые данные о существовании однотипного нарушения – патологии водород-натриевого противопереносчика при ряде атерогенных нарушений – эссенциальной гипертензии, гиперурикемии, андроидном ожирении, инсулинрезистентности, в структуре так называемого Х-синдрома. Очевидно, при нарушении транспорта этих катионов меняется характер взаимодействия клеток сосудистой стенки и ЛП частиц.

Курение как фактор риска атеросклероза опосредует своё пагубное действие несколькими путями.

1. У курящих меньше вырабатывается антиатерогенных ЛПВП.

2. Курение приводит к повреждению эндотелия компонентами дыма.

3. У курящих обнаружены в повышенных титрах аутоантитела к эндотелию.

4. Табачный дым содержит мутагены, вызывающие соматические мутации ГМК.

5. Курение сопровождается гипоксией, связанной с ней карбоксигемоглобинемией.

6. Сопутствующая курению гипоксия снижает скорость деградации ЛПНП.

Комплекс этих механизмов влияет на ситуацию таким образом, что лица, выкуривающие больше 10 сигарет в день, имеют утроенный риск атеросклероза. При выкуривании пачки сигарет в день табачная зависимость увеличивает смертность на 70-100%, а смертность от ИБС – на 200%. Особенно опасным в отношении ускорения развития ИБС является курение сигарет для женщин в возрасте старше 35 лет, применяющих пероральные противозачаточные средства. При курении особенно возрастает скорость развития атеросклероза нижних конечностей, например, подколенных. Частота облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей среди некурящих в сотни раз ниже.

Сахарный диабет. Он является важным комплексным фактором риска атеросклероза. При наличии диабета риск ИБС возрастает в два раза. Вероятность развития ишемических артериопатий нижних конечностей у пациентов, страдающих сахарным диабетом, почти в 150 раз выше, чем у лиц с нормальным обменом глюкозы. Не более 5% лиц без сахарного диабета и целых 75% больных сахарным диабетом страдает от ранних проявлений атеросклероза, начинающегося в возрасте до 40 лет. Полагают, что при длительности явного сахарного диабета 10 лет и более все пациенты имеют выраженный атеросклероз. Атерогенным является любой тип сахарного диабета, но особенно атеросклеротические поражения характерны для инсулиннезависимого сахарного диабета II типа (ИНСД II). Не менее половины больных этой формы болезни умирают от последствий ускоренного атеросклероза, который в диабетологии известен как диабетическая микроангиопатия. Инфаркт миокарда – самая частая причина смерти пациентов с ИНСД.

Механизмы ускорения сахарного диабета при атеросклерозе множественны.

1. Инсулин способствует отложению жира в жировой ткани и снижению его утилизации. Механизмы этого множественные и не сводятся только к сбереганию жира путем усиления катаболизма экзогенной глюкозы. Поэтому при ИЗСД I из-за дефицита инсулина будет развиваться исхудание, а при ИНСД вследствие избытка инсулина – ожирение.

2. При ИЗСД и ИНСД резко увеличивается скорость липолиза и содержание неэстерифицированных жирных кислот в крови. Жиры, освобождаемые липоцитами, ресинтезируются в гепатоцитах, и поэтому обе формы диабета приводят к стеатозу печени. При ИЗСД наблюдается ожирение печени, несмотря на общее исхудание. Липиды могут составлять до трети веса печени больных диабетом. Вследствие этого диабет, особенно ИНСД, часто сопровождается ГЛП IV типа (с накоплением в крови ЛПОНП). Из-за снижения стимулируемой инсулином активности липопротеиновой липазы при ИЗСД может быть ГЛП I типа (персистирование хиломикронов), равно как и сочетание I и IV типов, классифицируемое как ГЛП V типа. Большое значение имеет обнаруженное при ИЗСД повышение концентрации особо атерогенного ЛП(а), стимулирующего тромбогенез и коагуляцию.

Но гиперлипопротеинемия лишь частично объясняет ускорение развития атеросклероза при диабете. Данный недуг служит фактором риска атеросклероза не только в силу ГЛП, но и из-за присущих ему гипергликемии, особенностей гемостаза, повышенного АД. Определенное значение при ИНСД имеет сам гиперинсулинизм. Атерогенны и некоторые применяемые при диабете лекарства.

В условиях гипергликемии белки, в том числе ЛП плазмы крови и сосудистой стенки, легко подвергаются гликированию. ЛПНП, подвергнутые неэнзиматическому гликированию, по сравнению с нативными ЛПНП гораздо более активно захватываются клетками сосудистой стенки, особенно макрофагами, через «мусорные» рецепторы без должного адаптивного ответа на поступающий избыток холестерина.

Отложение холестеринсодержащего материала в сосудистой стенке ускоряется. В то же время гликирование ЛПВП приводит к укорочению времени их жизни и снижению их концентрации, соответственно, тормозится дренаж холестерина.

Гликированные молекулы волокнистых белков соединительной ткани сосудистой стенки захватывают и фиксируют ЛПОНП и ЛПНП более активно, чем у индивидуумов без сахарного диабета.

По мнению Стайнера, сама глюкоза может иметь и атерогенное действие, независимое от гликирования компонентов сосудистой стенки: в культуре эндотелиоцитов высокие концентрации глюкозы ингибируют пролиферацию. Не исключено, что это нарушает регенерацию микроповреждений эндотелия у больных сахарным диабетом и способствует инфильтрации артерий липопротеидами и тромбогенезу.

Гиперинсулинемия – важный самостоятельный фактор риска атеросклероза, аддитивной по отношению к гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, и независимо от них. Избыток инсулина ведет к ускорению развития атеросклероза даже при отсутствии гипергликемии и сахарного диабета, например у больных с инсулиномой. Считается, что избыток инсулина ускоряет пролиферацию клеток сосудистой стенки. Инсулин способствует задержке натрия и воды в организме, а, значит, и гипертензии, ускоряющей атерогенез. При гиперинсулинизме увеличивается продукция ЛПОНП и ЛППП, инсулин ускоряет поглощение ЛПНП человеческими фибробластами в культуре клеток. Инсулин оказывает в культуре клеток гонад прямой стероидогенный эффект. Имеются данные, что атерогенное действие присуще, в основном, избытку инсулина при подкожном введении, так как гормон при этом не проходит через печень.

Важным дополнительным фактором, сопрягающим диабет и атеросклероз, может быть своеобразие состояния системы гемостаза при сахарном диабете. Отмечается избыточная склонность к тромбообразованию. Активация тромбоцитов может приводить к появлению в плазме и стенке сосудов медиаторов пролиферации, усиливающих митогенез ГМК и синтез ими компонентов базальных мембран – коллагена и гликозаминогликанов. Все это ускоряет образование атером. Показано, что тромбоциты больных сахарным диабетом, в отличие от тромбоцитов здоровых лиц, способны выделять факторы, вызывающие усиленную пролиферацию ГМК сосудов. Сыворотка крови больных сахарным диабетом содержит эти факторы и усиливает коллагенез в культивируемых ГМК. Уровень ростовых факторов в сыворотке больных ИЗСД пропорционален степени гипергликемии. Хроническая гипергликемия может увеличить синтез тромбоксана А₂ и подавлять продукцию простациклина тромбоцитами и сосудистой стенкой. Это способствует тромбофилическому синдрому, повышенной адгезивности и агрегации тромбоцитов при диабете. В аорте и коронарных артериях животных и людей, страдающих сахарным диабетом, снижена продукция антитромбогенного вазодилататора NO (окиси азота) и увеличен синтез эндотелина-1, оказывающего констрикторный эффект на сосуды и стимулирующего митотическую активность ГМК при атерогенезе. Поэтому атеросклеротические бляшки у больных не только ускоренно формируются, но и чаще приводят к более выраженным сосудистым спазмам, в частности, коронарным приступам. Снижение скорости кровотока и частые резкие перепады уровня сахара при диабете приводят к мобилизации адреналина, спазмированию сосудистых стенок и гипоксии, вносящей свой вклад в патогенез осложнений атеросклероза. Д. Стаут указывает на применение сорбита как на дополнительный фактор риска атеросклероза при ИНСД, поскольку сорбитол усиливает пролиферацию ГМК и их пенистую трансформацию.

Пол. Повсеместно атеросклероз быстрее развивается у мужчин. Принадлежность к сильному полу считается значительным фактором риска во всех возрастных группах до 65 лет. Между 35 и 55 годами мужчины в США, например, в 5 раз чаще умирают от ИБС, чем женщины. Риск несколько выравнивается в группах, соответствующих климактерическому периоду, а после 65 лет он одинаков, причем частота не инфарктных форм ИБС у женщин становится даже чуть выше, чем у их сверстников-мужчин. Несмотря на известный вклад, который вносится в эту «половую асимметрию» атеросклероза несколько большим распространением курения, гипертензии, соревновательно-стрессирующего образа жизни среди мужчин, решающее значение имеет различие в концентрациях половых стероидов. Эстрогены способствуют продукции антиатерогенных ЛПВП, уровень которых у мужчин существенно ниже. Андрогены увеличивают уровень ЛПНП. Кастрация у мужчин и у самцов подопытных животных приводит к снижению коэффициента атерогенности плазменных ЛП. Эстрогены способствуют ускорению окисления холестерина печенью, а андрогены тормозят эти процессы. Под влиянием эстрогенов количество рецепторов ЛПНП в печени растет.

Не совсем ясно, как увязать с данными об антиатерогенности женских половых гормонов свидетельства гинекологов о стимулирующем действии эстрогенов на развитие гладкомышечных опухолей и гиперплазии гладких мышц матки. Известно, что источником таких миом часто бывают именно сосудистые гладкомышечные клетки, а при атеросклерозе большое значение также имеет как раз гиперплазия и пенистая трансформация мигрировавших в интиму гладкомышечных клеток. Возможно, эстрогены и патологические липопротеиды включают различные и, во многом, альтернативные пути пролиферативного ответа этих клеток-мишеней.

Тучность повышает риск развития атеросклероза, особенно у молодых людей, в возрастных группах до 50 лет. Ее действие связывают с ГЛП, гиподинамией, гипертензией и инсулинорезистентностью, которые сопряжены с ожирением.

Низкая жесткость воды способствует активизации кальций-задерживающих и натрий-сберегающих механизмов клеток и известна как фактор риска гипертензии, а через нее – и атеросклероза. В Европе наивысшей частотой ИБС отличаются районы с самой мягкой водой. Среди них – Финляндия, Карелия и Санкт-Петербург.

Диетические особенностикак фактор риска атеросклероза по ходу изложения уже неоднократно затрагивались в разрозненном виде. Нет необходимости повторяться, поэтому здесь лишь подытожим, что атеросклерозу способствуют диеты, богатые холестерином, насыщенными жирами и легкоусвояемыми углеводами, а также бедные полиеновыми кислотами, пищевыми волокнами, антиоксидантами и некоторыми незаменимыми факторами.

О важности незаменимых полиеновых кислот уже говорилось. В настоящее время большое внимание привлекает вопрос о гомоцистенемии как эндотелиотоксическом атерогенном факторе. В связи с этим считается, что нормальная пищевая обеспеченность метионином, фолацином, кобаламином, витамином В₆ – то есть факторами, существенными для обмена цистеина и цистина, способствует предупреждению атеросклероза. В то же время, есть данные об атерогенности гипервитаминоза D. Гиполипопротеинемическая активность витамина РР доказана фармакологически и используется в терапии.

Многие специалисты указывают на ускорение окислительной трансформации ЛП и атерогенеза при нехватке пищевых антиоксидантов, особенно, жирорастворимых (токоферолы, ликопен и другие).

Наконец, к темпам атерогенеза, определенно, имеют отношение некоторые микроэлементы. Приводятся убедительные данные об атерогенности дефицита ванадия. Известно, что районы с биогеохимической нехваткой селена, входящего в активный центр супероксиддисмутазы (ключевого элемента антиоксидантной системы клеток) характеризуются высокий пораженностью атеросклерозом и низкой средней продолжительностью жизни. На первом месте и в отношении низкого содержания селена, и по пораженности атеросклерозом стоит в частности Восточная Финляндия. Есть сведения о роли избытка свинца и недостатка хрома в повышении риски развития атеросклероза. Но, в целом, роль микроэлементов в атерогенезе изучена еще недостаточно.

Патогенез атеросклероза. Еще в XVIII веке А. Галлер обнаружил «жировые отложения в стенке артерий», которые назвал атеромами. Задолго до выделения атеросклероза как самостоятельной нозологической формы К. Рокитанский, описав атеросклеротические поражения интимы аорты, истолковал их как результат их «инкрустации» фибрина и компонентов тромбов в сосудистую стенку из крови – теория дискразии. Замечательными догадками венского патолога были идеи о плазменном, а не сосудистом происхождении «наслоений», которые он обнаружил (и доселе важнейшим звеном атерогенеза считается именно плазменная инфильтрация сосудистой стенки липопротеидами), а также мысль о связи между свертыванием крови и генезом этих образований. До известной степени, это было предвосхищение разработанной позже и вошедшей в современную интегральную концепцию тромбогенной теории атерогенеза.

Р. Вирхов, напротив, придерживался мнения, что атеросклеротические изменения вызываются внутренними процессами в самой сосудистой стенке и считал важными для их возникновения механизмы воспаления. Он даже дал процессу название «деформирующий узловой артериит». По его теории, происходит нутритивное раздражение клеток интимы, а затем – дистрофия и жировая дегенерация. Ю. Конгейм, развивая эти взгляды, трактовал атеросклероз как медленно протекающее хроническое воспаление сосудистой стенки, с исходом в склероз, жировую дистрофию и кальциноз. В своей последующей эволюции учение об атеросклерозе унаследовало вполне обоснованную мысль основателя целлюлярной патологии о решающем вкладе самих клеток сосудистой стенки в происхождение атером, а также о большой роли воспалительных цитокинов, активированных макрофагов и факторах роста при атерогенезе. И поныне существует взгляд на атеросклероз как особую форму хронического продуктивного воспаления, сопровождаемого отложением ЛП или же индуцированного ЛП.

Таким образом, время показало, что в чем-то были правы оба непримиримых полемиста, и современные концепции трансформировали элементы и взглядов К. Рокитанского и теории Р. Вирхова.

Большое значение в становлении теоретических представлений о механизмах атеросклероза имели представления Р. Тома, придававшего решающую роль в атерогенезе гладким мышцам сосудов, и А. Йореса, верно определившего интиму как место локализации начальных поражений и ключевых событий при атеросклерозе. После выделения Ф. Маршаном атеросклероза как формы артериосклероза, связанной с накоплением липидов, центр исследований переместился в область установления природы липидных отложений в атеромах. Как уже отмечалось, при обсуждении экспериментальных моделей атеросклероза доказано, что основным липидом, участвующим в атерогенезе, является холестерин. С.С. Халатов и Н.Н. Аничков экспериментально доказали, что пищевой холестерин может играть центральную патогенетическую роль в развитии атеросклероза. В результате этого появилась инфильтрационная теория атерогенезаН.Н. Аничкова. Согласно этой концепции, атеросклероз развивается в результате превышения поступления пищевого холестерина, используемого для энергетических целей бессосудистой зоной артерии (интимой и внутренней третью медии), над его утилизацией, при недостаточности дренажной функции vasa vasorum и лимфатических сосудов. Это ведет сначала к «липоидозу», а затем к реакции на него. Морфогенез атеросклероза был детально изучен с позиций данной теории В.Д. Цинзерлингом и другими авторами, в результате чего сложилось применявшееся много лет классическое деление атеросклеротических поражений на последовательно сменяющие друг друга стадии: липидные пятна, атеросклеротические бляшки (липидные и фиброзные) и осложненные поражения, включая атерокальциноз, и изъязвление бляшек. Впоследствии появились представления, развитые А.Л. Мясниковым, А. М. Вихертом, о существовании еще и ранней, долипидной стадии, включающей изменения эндотелия и предшествующей липоидозу. Сложилось деление микроскопической картины атеросклеротических поражений на долипидные изменения, липосклероз, атероматоз и атерокальциноз.

Уже в ранний период развития инфильтрационной теории ее авторы писали о важности для атерогенеза не столько самой концентрации холестерина, сколько его соотношений с лецитином и белками плазмы, предвосхищая открытие роли ЛП в судьбе холестерина. Позже Н. Н. Аничков и, в первую очередь, С. С. Халатов трансформировали инфильтративную теорию в инфильтративно-комбинационную, придающую решающее значение в атерогенезе не пищевому холестерину, а судьбе эндогенного холестерина, которая нарушается в зависимости от белок-липидных взаимоотношений в крови и от расстройства действия нейроэндокринных регуляторных механизмов. В дальнейшем, после выделения различных классов ЛП и открытий Д.С. Фредериксона (данные Таблицы 6), описавшего атерогенные и неатерогенные гиперлипопротеинемии, стало ясно, что инфильтрация сосудистой стенки холестерином происходит в составе ЛП, которые и определяют метаболический результат действия холестерина на клетки сосудистой стенки. Инфильтративно-комбинационную теорию атерогенеза, применительно к представлениям о ЛП, дополнил и развил Дж. Пейдж. Благодаря исследованиям М.Д. Хост, которая определила происхождение характерных для атеросклеротических поражений пенистых клеток, стало ясно, что, ответ гладкомышечных элементов артерий на ЛП, их миграция, пролиферация, осуществление ими эндоцитоза ЛП и их синтетическая активность имеют центральное значение для морфогенеза атеросклероза.

Таблица 6

Классификация гиперлипопротеидемий

В конце 40-х годов Ж.Б. Дьюгид (1946) выступил с точкой зрения, возрождающей тромбогенную теорию атерогенеза. Он считал эволюцию атером процессом инкрустации и организации микротромбов и фибриновых масс. Автор опирался на данные об изменениях эндотелия на ранних стадиях развития атеросклероза, предшествующих липоидозу. Впоследствии ряд новых открытий подтвердили право тромбогенной теории на актуальность и показал, что тромботические факторы, по крайней мере, должны расцениваться как неотъемлемое патогенетическое звено атерогенеза, даже при признании примата патологических ЛП как пускового фактора всего процесса. Здесь громадное значение имели наблюдения за реципиентами внутрисердечных аутотрансплантатов v. saphenae magnae, в которых повреждение эндотелия высоким коронарным давлением и последующий атеросклероз развиваются безо всякой ГЛП. Более того, сторонникам тромбогенной теории удалось показать, что у карликовых лабораторные свиней, вообще говоря, подверженных атеросклерозу по модели Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова, процесс тормозится, и успешного моделирования не получается, если имеется болезнь фон Виллебранда и нарушение функций тромбоцитов. Развитие экспериментального атеросклероза тормозится также лекарствами, ингибирующими тромбоцитарные функции. В 70-х годах было установлено, что тромбоциты при взаимодействии с ЛП больных атеросклерозом могут выделять факторы роста для гладкомышечных клеток и, таким образом, нашелся мост, связывающий воедино две, до этого непримиримые, казалось бы, альтернативные теории атерогенеза.

Современный (синтетический) вариант инфильтративно-комбинационной теории атеросклероза появился из-за необходимости учесть факты, добытые в русле развития тромбогенной теории, а также сведения о долипидных изменениях в интиме, не отказываясь от краеугольного положения «безатерогенных ЛП не будет атеросклероза», которое было с новой силой подтверждено благодаря работам, раскрывших механизмы рецепторно-эндоцитотических взаимодействий ЛП и клеток сосудистой стенки. Эту концепцию впервые в развернутом виде сформулировали Р. Росс, А. Гломтсет, А. Готто и Р. Джексон и охарактеризовали ее как теорию ответа на повреждение.

Предваряя ее подробную характеристику, приводим современную классификацию атеросклеротических поражений у человека.

Тип I – начальные поражения, характеризуются изменениями в эндотелии и наличием отдельных пенистых клеток макрофагального происхождения.

Тип II – липидные полоски характеризуются, преимущественно, внутриклеточным депонированием липидов в скоплениях пенистых клеток макрофагального и гладкомышечного генеза.

Тип III – переходные поражения, сходные с II, но имеющие некоторое количество внеклеточных липидных депозитов.

Тип IV – атеромы располагают значительным ядром внеклеточных липидов.

Тип V – фиброатеромы, отличаются наличием фиброзной «крышки» над липидным ядром, могут кальцифицироваться или бывают, преимущественно, фиброзными. Фиброатеромы растут за счет пролиферации гладкомышечных элементов и синтеза ими коллагена, эластина и гликозаминогликанов.

Тип VI – осложненные поражения, имеют поверхностные дефекты, вторичное тромбообразование, растут при участии механизмов кровоизлияний и интрамурального тромбоза, часто проникают в медию. Возникают не только из поражений типа V, но и типа IV.

Клинические симптомы осложнений атеросклероза характерны только для V-VI типов, а иногда могут быть при богатых липидами и активными макрофагами поражениях типа IV. I-III типы поражений, как правило, протекают субклинически.

Морфологические основы теории ответа на повреждение и стоящие за морфогенезом поражений механизмы в настоящее время представляются следующим образом.

Атеросклероз охватывает в наибольшей степени ряд артериальных сосудов, в которых сильнее всего выражена механическая нагрузка на стенку. В первую очередь, это абдоминальная аорта, находящаяся, по меткому выражению В. Кумара, «между молотом пульса и наковальней позвоночника». Затем, по убывающей степени, идут артерии коронарные, подколенная, бедренная и тибиальные, грудная аорта и ее дуга, сонные артерии и артерии виллизиева круга.

В пораженных артериях могут быть выделены долипидная, ранняя липидная, поздняя и осложненная стадии атерогенеза.

Ранние поражения наблюдаются с начала первой декады жизни. Это долипидные изменения интимы (которые обнаруживают даже в артериях годовалых детей), липидные пятна и липидные полоски.

Долипидные изменения неспецифичны, то есть могут вызываться как самой гиперлипопротеинемией, так и другими факторами: гипертензией, колебаниями гемодинамических характеристик потока крови в местах бифуркации изгибов, сужений и ветвления сосудов, около полулунных клапанов («shear stress»), курением, иммунопатологическими реакциями, гипоксией, вирусной инфекцией, бактериальными эндотоксинами, гипервитаминозом D, прочими ядами, например, свинцом и кадмием. Большое значение придают прямой эндотелиотоксичности гомоцистеина, поскольку при гипергомоцистеинемии и гиповитаминозе по фолацину и другим витаминам, участвующим в утилизации этого метаболита, атеросклероз резко ускоряется. Так или иначе, существенно то, что для запуска атерогенеза не нужно явной десквамации эндотелия. Достаточно активации эндотелия и экспрессии на его поверхности, под воздействием многих вышеперечисленных факторов, в частности, лизофосфатидилхолина, патологических ЛП частиц, молекул клеточной адгезии.

Это создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости. Внешне данный процесс может проявляться в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокалекса на поверхности эндотелиоцитов. Межэндотелиальные щели расширяются. Везикуляция цитоплазмы эндотелиальных клеток свидетельствует об усилении эндоцитоза и трансцитоза. Субъэндотелиальный слой интимы отекает, происходит разъединение его клеток и волокон. Некоторые авторы, рассматривают механизмы долипидной стадии, подчеркивая роль накопления в интиме глюкозамииогликанов, способных связываться в комплексы с ЛП, и появление плоских пристеночных наслоений лейкоцитов и тромбоцитов над окнами активного эндотелия.

Происходит не только адгезия, но и усиленное проникновение моноцитов в интиму, где они ведут себя как активированные макрофаги. Макрофаги и эндотелий, а при десквамации эндотелия на ранних или последующих стадиях атерогенеза также и активированные тромбоциты вырабатывают ряд медиаторов воспаления, среди которых эндогенные окислители и факторы роста, хемоаттрактанты и ингибиторы миграции гладкомышечных клеток. Все это, в совокупности, представляет, по X. Стэри, I тип изменений – стадию начальных поражений.

Под влиянием эндогенных окислителей ЛПНП и ЛПОНП, проникновение которых в интиму усилилось еще на стадии дисфункции эндотелия, подвергаются трансформации, в частности, окислению и взаимодействию с продуктом активации кровяных пластинок – малоновым диальдегидом. Эти производные ЛП (а при действии других факторов риска – также гликированные и ацетилированные ЛП), усиленно захватываются «мусорными» рецепторами макрофагов и мигрирующих из медии гладкомышечных клеток, трансформирующихся под действием местных цитокинов и ЛП в макрофагоподобные миоинтимациты. Макрофаги при этом приобретают пенистый вид.

ГМК тоже способны к нерегулируемому захвату ЛП атерогенных классов без участия апо-В-чувствительных рецепторов. Именно этот вариант выступает на первый план при дефектах специфической рецепторной системы регуляции эндоцитоза ЛП, в частности:

1. Отсутствие, дефицит, блокада апо-В-рецепторов, задержка интернализации комплексов ЛП-рецептор.

2. Резко повышенный приток ЛП в сосудистую стенку.

3. Видоизменение ЛП частиц.

4. Недостаточное выведение ЛП материала из стенки сосуда.

Трансформацию гладких миоцитов (ГК) в перегруженные липидами клетки удается получить in vitro под действием ЛП больных ИБС, но не ЛП здоровых доноров. Но in vivo благодаря наличию цитокинов, происходи классический массовый переход ГМК в макрофагоподобные клетки, которые насыщаются ЛП путем нерегулируемого эндоцитоза, исчерпывают ресурсы лизосомальной холинэстеразы и ацилхолестерин-ацилтрансферазы гладкого эндоплазматического ретикулума, нагружаются сначала экзогенным холестерином (в которых сперва преобладает олеат), а затем – и свободным холестерином. Это приводит к появлению пенистых клеток – характерных элементов липидных пятен и полосок. Липидные пятна – это не возвышающиеся над поверхностью эндотелия, желтоватые точки до 1,5 мм, мягкой консистенции. К началу второй декады жизни они могут переходить в удлиненные образования шириной 3 и длиной до 15 мм, иногда слегка приподнятые над эндотелием. Это липидные полоски. И те, и другие представляют скопления пенистых клеток миоцитарного и макрофагального происхождения, в которых изобилуют и внутриклеточные липиды, богатые олеатом холестерины. Рядом находятся лимфоциты (как CD4⁺, так и CD8⁺). В данной стадии не отмечаются больших скоплений внеклеточных липидов, хотя могут появляться вследствие гибели пенистых клеток их отдельные экстрацеллюлярные капли. Миоинтимациты не синтезируют значительных количеств компонентов межклеточного вещества, но по периферии образований пролиферируют.

Данная картина соответствует, по X. Стери, II типу изменений. Она сопровождается ростом поражений за счет аккумуляции ЛП, и, даже при отсутствии дополнительных факторов риска, достигает яркой выраженности во второй-третьей декадах жизни. Эта стадия изменений встречается очень часто в артериях молодых людей и даже детей, причем в тех регионах, где осложнения атеросклероза являются редкостью. Следовательно, лишь меньшинство этих поражений переходит в более глубокие стадии процесса и дает атеромы. Остальные могут персистировать или подвергаться обратному развитию.

В последнее время появились наблюдения, реанимирующие цитированные выше взгляды Р. Тома, согласно которым лишь те липидные пятна и полоски переходят в глубокие атеросклеротические поражения, которые находятся над зонами изначальной адаптивной мышечно-эластической гиперплазии интимы. Подобные участки были обнаружены еще в 1960 г. практически у всех плодов старше 14-недельного возраста, а А.С. Дауд показал, что они возникают в участках наибольшей биомеханической нагрузки и посчитал их locus minoris resistentiae для будущего прогрессирования атером. Очевидно, это стигмы повышенной местной продукции трансформирующих клетки интимы цитокинов.

Последующие стадии поражений относятся уже к глубоким или поздним. К ним принадлежат переходные поражения (промежуточный тип III, по X. Стэри, или липосклероз, по традиционной терминологии Аничкова-Цинзерлинга, атеромы – атероматозный тип IV, по X. Стэри), фиброатеромы и фиброзные бляшки (варианты фиброатероматозного типа, по X. Стэри). Решающими отличиями глубоких поражений являются:

1. Наличие значительных скоплений внеклеточных липидов (начиная со стадии III). Постепенно отложение экстрацеллюлярных липидов увеличивается, и в них повышается доля свободного холестерина и эфиров холестерина, близких к плазменным по составу – линолеатов холестерина. На стадии IV атерома уже располагает липидным ядром.

2. Активная пролиферация и гибель пенистых клеток, накопление межклеточного вещества и формирование фиброзной «крышечки» над ядром липидов (начиная со стадии V). Ядра и крышки могут быть в одной фиброатероме множественными. В фиброатеромах, где преобладают пенистые клетки макрофагального генеза и макрофаги, внеклеточных липидов много. Если пенистые клетки, в основном, миоинтимацитарного происхождения, фиброзные изменения могут преобладать, и бляшка выглядит как фиброзная. Характерна также неоваскуляризация по периферии поражения и со стороны медии, куда поздние поражения могут «прорываться».

3. Все поздние стадии анатомически имеют поверхность, выступающую в просвет артерии. Они в различной степени нарушают гемодинамику и снижают тромборезистентность сосуда как вследствие механических причин и экспрессии молекул клеточной адгезии, так и в связи с продукцией из липидов атеромы под воздействием макрофагальной липооксигеназы лейкотриенов, обладающих вазоконстрикторной и тромбогенной активностью. Это может рекрутировать новые тромбоциты и лейкоциты, добавляющие свои цитокины и иные медиаторы, которые усиливают пролиферативно-синтетический ответ клеток интимы.

Трансформация ранних поражений в поздние формы требует продолжения инфильтрации ЛП и может быть заторможена или даже обращена вспять при нормализации липидного обмена, но зависит в огромной степени от спектра и количества вырабатываемых в интиме цитокинов. Наибольший процент трансформации ранних поражений в глубокие характерен для коронарных артерий и брюшной аорты. При наличии дислипопротеинемий подобный переход ускоряется, и его масштабы расширяются. Самые ранние сроки появления III типа – третья декада жизни, 1V тип формируется в быстро прогрессирующих случаях, начиная с середины третьей декады; а к V типу первые поражения подходят у лиц с выраженным действием атерогенных факторов риска, уже начиная с четвертого десятилетия жизни.

Цитокины усиливают миграцию миоцитов в интиму, их активацию, захват ЛП, заставляют миоинтимациты пролиферировать и синтезировать большие количества гликозаминогликанов, гликопротеидов и волокнистых белков (эластина и коллагена). Особое значение в атерогенезе имеют следующие регуляторы:

ИЛ-1, ФНО-a и моноцитарный хемотаксический белок I (МХБ-1) рекрутируют в интиму из крови новые лейкоциты, тромбоциты, усиливают адгезивность и продукцию цитокинов эндотелием.

Ряд цитокинов клеток интимы и крови (среди них – интерлейкин-1, эндотелин-1, тромбин, ЛП (а), тромбоцитарные факторы роста гладких мышц, основной фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста a (ТФРa), фактор роста эпидермиса) стимулируют пролиферацию и эндоцитотическую активность, а также биосинтез белков и гликозаминогликанов соединительной ткани и миоинтимацитах. Тромбоцитарный фактор роста служит мощным хемоаттрактантом миоцитов медии, стимулируя их приток в интиму. Данный цитокин выделяют не только кровяные пластинки, но также активированные эндотелиоциты и макрофаги. Поэтому прогрессия липидных пятен и полосок в атеромы и фиброатеромы может проходить как с потерей эндотелиального слоя и значительным тромбообразованием, так и под сохраненным эндотелием при минимальном участии тромбоцитов. Более того, ген данного цитокина экспрессируется в самих пенистых клетках миоинтимацитарного происхождения, поэтому миоинтимациты фактически после пенистой трансформации стимулируют поддержание клеточного пула атером аутокринным образом.

Экспрессия «мусорных» рецепторов на поверхности клеток интимы усиливается под действием отдельных цитокинов (в частности макрофагального колониестимулирующего фактора – М-КСФ), а также самих видоизмененных ЛП.

Большое значение имеет снижение на этой стадии процесса местной продукции гепариноподобных ингибиторов пролиферации, кейлонов и трансформир