НАРУШЕНИЯ НАКОПЛЕНИЯ ЖИРА В ЖИРОВОЙ ТКАНИ. ОЖИРЕНИЕ

Эти нарушения проявляются или в форме истощения как крайний вариант похудения, или в форме ожирения. Истощение (см. «Нарушения белкового метаболизма») наблюдается при недостаточном по отношению к энергетическим потребностям поступлении калорий с пищей. Хроническое превышение поступления калорий над энергетическими затратами приводит к дополнительному накоплению ТГ в жировой ткани – ожирению. По этиологии выделяют первичные и вторичные формы ожирения.

Первичное ожирение прежде рассматривалось как алиментарно-конституциональное. Эта форма ожирения связана с нарушением в системе липостата (массостата). Липостат – условное название системы, контролирующей постоянство веса тела. Липостат, гомеостаз обеспечиваются информационными взаимодействиями между гипоталамусом и жировой тканью (с ее гормонами) и ЖКТ (с его энтериновой гормональной системой). При первичном ожирении установочная точка этой системы смещается вверх, наблюдается относительная или абсолютная лептиновая недостаточность. В связи с этим изменяется пищевое поведение и образ жизни больного.

Вторичное ожирение – симптом, отражающий наличие в организме других заболеваний, нарушающих баланс запасания и расходования ТГ на фоне изначально ненарушенных отношений между гипоталамусом и адипоцитами. Чаще всего вторичное ожирение встречается при эндокринопатиях. Не следует смешивать вторичные формы ожирения – «диэнцефальные» и «гипоталамические» с первичной формой ожирения.

По рекомендации Майера, наиболее удачным критерием ожирения следует считать, избыток массы тела в 20 % для мужчин и 25 % – для женщин. Существует деление ожирения по типу накопления и форме расположения жира: гипертрофическое и гиперпластическое, андроидное (яблочное), гиноидное (грушевидное) и смешанное; с преимущественным накоплением висцерального и подкожного жира.

При гипертрофическом типе количество адипоцитов не увеличивается (3×10¹⁰), а растет размер клеток вследствие внутрицеллюлярного отложения жира – в каждом адипоците содержание жира увеличивается с 0,6 до 1,1-1,6 мкг. Эти формы ожирения более благоприятны, имеют позднее начало и превышение веса в 3-3,5 раза. При гиперпластическом типе количество адипоцитов растает с 3×10¹⁰ до 4,6×10¹⁰, а избыток массы тела может достигать 1000 %. Оно начинается рано (перинатальный и грудной период), и здесь большую роль играет наследственный фактор. Во взрослом организме дифференцировка фибробластов в адипоциты происходит в подростковом и преклимактерическом периоде и во время беременности. Важным профилактическим мероприятием считается правильная диета в указанные периоды и грудное вскармливание. Гиперпластическое ожирение имеет менее благоприятный прогноз.

Андроидный, или яблочный, тип ожирения характеризуется отложением жира на животе, груди и в органах брюшной полости; при гиноидном, или грушевидном, типе ожирения скопление жира наблюдается на бедрах, ягодицах и в нижней части туловища. Андроидный тип ожирения сопровождается повышенной продукцией адипоцитами андрогенов и сочетается с развитием атеросклероза. При грушевидном ожирении в адипоцитах отмечается усиленная продукция эстрогенов, которые обладают антиатерогенными свойствами. Патогенность висцеральной формы ожирения характеризуется тем, что органные адипоциты выделяют больше контринсулярного кахексина. Продукты липолиза и эндокринной деятельности жировой ткани органов брюшной полости поступают по воротной вене прямо в печень, вызывая стеатоз.

Итак, более патогенными считаются гиперпластическое, андроидное, висцеральное ожирение. Менее патогенным, а, значит, более благоприятными являются гипертрофическая, гиноидная, подкожная формы ожирения.

У 20 % тучных людей патогенез первичного ожирения связан либо с абсолютной, либо с относительной лептиновой недостаточностью, которая встречается в 80 % случаев. В 1994 г. обнаружен пептидный гормон лептин, который вырабатывается адипоцитами в «сытом» состоянии в количестве, пропорциональном массе жировой ткани. Выработка лептина стимулируется инсулином, в меньшей степени, глюкортикоидами и зависит от размеров жировых клеток. Лептин действует на вентромедиальные ядра гипоталамуса, где находится центр насыщения, и вызывает продукцию тормозных сигналов (опосредованных глюкагоноподобным пептидом І), адресованных вентролатеральному центру голода. Кроме того, лептин стимулирует центр теплопродукции, обеспечивающий через норадренэргическую стимуляцию увеличение термогенеза. Поскольку норадренергический липолиз в жировой ткани активируется через α₃-адренорецепторы, у больных первичным ожирением с дефицитом лептина после приема пищи снижены основной обмен и термогенез.

Под влиянием лептина в центрах голода уменьшается выработка нейропептида Y. Этот нейропептид является гуморальным триггером аппетита и чувства голода. Он стимулирует пищевое поведение, потребление пищи, продукцию инсулина и накопление жира в адипоцитах. В то же время, лептин стимулирует выработку глюкагоноподобного пептида Ι, подавляющего аппетит в центре насыщения на фоне снижения выработки нейропептида Y. Таким образом, по аналогии с механизмом развития ИЗСД и ИНСД первичное ожирение рассматривается как аддитивно-полигенная болезнь с первичным дефицитом выработки адипоцитами адекватных количеств лептина в ответ на инсулиновый стимул, либо вследствие потери адекватных количеств лептиновых рецепторов нейронами гипоталамуса. Во втором случае гипоталамус вырабатывает нормальное количество лептина, а нейропептида Y – в избытке. В связи с указанными механизмами выделяют лептинопенические и гиперлептинемические формы ожирения. Дети, у которых оба родителя были тучными, страдают ожирением в 78 % случаев; если болен один из родителей ожирение встречается в 56 % случаев. В семьях, где отец и мать не страдают избыточной массой тела, оно развивается не более чем у 14 % потомства. Чаще заболевают носители гена ГКГСВ₁₈. Безусловно, генетическая предрасположенность реализуется на алиментарно-гиподинамическом образе жизни индивидуума.

В патогенезе ожирения значительную роль приобретают нарушения прямой и обратной нейрогуморальной регуляции. С одной стороны, липогенез стимулирует выработку инсулина, α₂-адреномиметиков и глюкокортикоидов. В то же время, глюкокортикоиды усиливают липолиз. Их суммарный эффект зависит от пермиссивного действия катехоламинов на жировые клетки. Адипоциты разных органов имеют разнообразный набор гормональных и нейромедиаторных рецепторов. Поэтому при гиперкортицизме жир откладывается на лице, шее, в верхней части туловища, на животе, где таких рецепторов больше, а на конечностях его количество уменьшается.

Инсулин стимулирует синтез жиров из глюкозы, глюкагон действует противоположно. Липолиз в жировых депо осуществляется внутриадипоцитарной гормонозависимой липазой, опосредованной активностью аденилатциклазы, которая стимулируется участием адипоцитарных рецепторов. Например, норадреналин активирует липолиз через β₃-адренорецепторы. У лиц с первичным ожирением количество этих рецепторов на адипоцитах уменьшено.

При лечении β-адреноблокаторами можно столкнуться с развитием вторичного ожирения от понижения интенсивности липолиза. Липолиз стимулируют гормоны щитовидной железы и аденогипофиза – липотропин и другие дериваты проопиомеланокортина [АКТГ, МТГ, СТГ, лютеотропин (ЛТГ), тиреотропный (ТТГ)]. Поэтому при гипопитуитаризме с неповрежденными функциями гипоталамуса возможно развитие вторичного ожирения. У больных ожирением повышена активность ЛПЛ жировой ткани, их адипоциты с трудом расстаются с ЖК и глицерином. С другой стороны, сами адипоциты вырабатывают цитокины и некоторые гормоны. Они синтезируют фактор роста гемопоэтических клеток, кахексин (фактор некроза опухолей-α, или ФНО-α). Кахексин тормозит многие эффекты инсулина, снижает ответ тирозиновых протеинкиназ жировой и мышечной тканей на инсулин и таким образом сильно угнетает липогенез. Поэтому, согласно современной точки зрения, инсулинорезистентность у пациентов с ожирением связывают с повышенной продукцией кахексина адипоцитами, который обладает контринсулярным действием.

Адипоциты главным образом из жира нижней половины тела синтезируют значительное количество эстрогенов, превращая в них андрогенные предшественники. Для девочек в пубертатном возрасте и пожилых женщин – это важный источник женских половых гормонов. Повышенная продукция эстрогенов жировой тканью у мужчин определяет расстройства половой функции, гинекомастию, не «мужские» поведенческие стереотипы. У женщин избыток эстрогенов стимулирует развитие гормонозависимых опухолей молочной железы и матки. Более того, гиперинсулинизм при ожирении благоприятствует развитию поликистоза яичников, а усиленное превращение андрогенов в эстрогены у тучных женщин способствует увеличению продукции половыми железами мужских сексуальных гормонов, которые у таких пациенток вызывают гирсутизм.

У пациентов с первичным ожирением имеется множество гормональных и метаболических особенностей: гиперинсулинемия с инсулинорезистентностью, ограниченная секреция СТГ и чувствительность тканей к тиреоидным гормонам, гиперкортицизм, гиперурикемия, гипернатриемия, гипергидратация и наклонность к ацидозу. Кроме того, установлено, что секреция эндогенных опиатов в процессе еды, создающая эмоциональное удовлетворение, значительно усилена у лиц обоего пола с первичным ожирением, т.е. булимия имеет гормональную основу, а некоторые молодые женщины буквально «сексуализируют» акт еды. Вероятно, из-за дефицита опиатных пептидов многие похудевшие пациенты испытывают дисфорию, обсессивные неврозы. В связи с изложенным первичное ожирение невозможно лечить лишь с помощью диетотерапии и лечебной гимнастики, поскольку оно сопровождается множеством гормональных и метаболических расстройств, которые в полном объеме после похудания не восстанавливаются.

Вторичное ожирение является следствием первичных нейроэндокринных нарушений, не связанных с первичным дефектом лептина и лептиновых рецепторов. В настоящее время принята следующая классификация вторичного ожирения: центральные формы (гипоталамо-гипофизарные, а по старой классификации – церебральные) и периферические (ранее – гормональные). Мы не будем останавливаться на механизмах вторичного ожирения, поскольку нейроэндокринные нарушения, их вызывающие, являются предметом изучения патофизиологии эндокринной системы. Ограничимся лишь перечислением ряда известных болезней, вызывающих вторичное ожирение. Центральные формы вторичного ожирения наблюдаются при следующих патологических состояниях:

· синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидла;

· синдром Прадер-Вили;

· адипозо-генитальная дистрофия Бабинского-Фрелиха;

· базофильная аденома гипофиза (болезни Иценко-Кушинга);

· синдром Пархона;

· юношеский диспитуитаризм;

· гипофизарный нанизм;

· отравление коллоидным зонатом;

· изолированный гипопитуитаризм;

· травмы, опухоли, инсульты, гемобластозы и энцефалиты с повреждением вентролатерального гипоталамуса;

Периферические формы вторичного ожирения наблюдаются при таких патологических состояниях, как:

· гиперкортицизм (синдром Иценко-Кушинга, кушингоид вследствие кортикостероидной терапии);

· ИНСД;

· гипогонадизм;

· гиперинсулинизм;

· дуоденальная недостаточность;

· тимико-лимфатический статус;

· синдром поликистозных яичников;

К изложенному добавим несколько обстоятельств, связанных с эндокринными функциями ЖКТ и важных для анализа патогенеза ожирения. Кишечные гормоны энтериновой системы (особо активно в отношении 12-перстной кишки) выделяются в ответ на прием пищи и подавляют чувство аппетита. Одна из активных фракций пептидов 12-перстной кишки, угнетающая активность центра голода, названа арэнтерином, но она не выделена в чистом виде. Сильным ингибитором центра голода является холецистокинин. Менее активными ингибиторами являются бомбезин, соматостатин, сатистин, нейротензин, кортиколиберин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид, инсулин.